ДИНАСТАТ пор. д/ін. 40мг фл. №5 із розч.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДИНАСТАТ

(DYNASTAT)

Склад:

діюча речовина:parecoxib;

1 флакон містить 40 мг парекоксибу у вигляді парекоксибу натрію 42,36 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний;

розчинник: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда речовина від білого до майже білого кольору у закритому прозорому скляному флаконі на 5 мл (40 мг).

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01A Н04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Парекоксиб є пропрепаратом вальдекоксибу. Вальдекоксиб є селективним інгібітором циклооксигенази-2 у діапазоні клінічних доз. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи циклооксигенази: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) та циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 – це ізоформа ферменту, яка, як встановлено, індукується прозапальними сигналами та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та підвищення температури тіла. ЦОГ-2 також бере участь в овуляції, імплантації та закритті артеріальної протоки, регуляції функції нирок та функцій центральної нервової системи (індукування підвищення температури тіла, відчуття болю та когнітивна функція). Вона також може відігравати роль у загоєнні виразки. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканинах навколо виразок шлунка у людини, проте її відношення до загоєння виразок не доведене.

Різниця в антиагрегантній дії між окремими нестероїдними протизапальними препаратами, що пригнічують ЦОГ-1, та селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічну значущість у пацієнтів з групи ризику розвитку тромбоемболічних реакцій. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують утворення системних (і тому, можливо, ендотеліальних) простациклінів без впливу на тромбоксан тромбоцитів. Клінічна значущість цих результатів не встановлена.

Ефективність препарату Династат встановлена у дослідженнях при стоматологічних, гінекологічних (гістеректомія), ортопедичних (протезування колінного та кульшового суглобів) втручаннях та болю після операції аортокоронарного шунтування. Перший відчутний аналгетичний ефект спостерігався через 7-13 хвилин, а клінічно значуща аналгезія відзначалася через 23-39 хвилин з найбільшим ефектом протягом 2 годин після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення одноразових доз препарату Династат, що становили 40 мг. Ступінь аналгетичного ефекту дози 40 мг відповідав такому самому ефекту кеторолаку у дозі 60 мг при внутрішньом’язовому введенні або 30 мг при внутрішньовенному введенні. Після введення одноразової дози тривалість аналгезії залежала від дози та клінічної моделі болю та знаходилася у діапазоні від 6 до понад 12 годин.

Опіоїдзберігаючий ефект

У плацебо-контрольованому дослідженні при ортопедичних та загальних хірургічних втручаннях (n=1050) пацієнти отримували препарат Династат парентерально внутрішньовенно спочатку у дозі 40 мг, а потім у дозі 20 мг 2 рази на добу протягом мінімум 72 годин як доповнення до стандартного лікування, що включало додаткове контрольоване застосування у пацієнтів опіоїдів. Зменшення застосування опіоїдів під час лікування препаратом Династат на 2-ий та 3-ій день становило 7,2 мг та 2,8 мг (37% та 28% відповідно). Це зменшення застосування опіоїдів супроводжувалося суттєвим зменшення симптомів дистресу внаслідок введення опіоїдів згідно з повідомленнями пацієнтів. Продемонстровано додаткове зменшення болю порівняно із застосуванням лише опіоїдів. У додаткових дослідженнях при інших хірургічних патологіях отримано подібні результати. Відсутні дані, що вказують на меншу загальну кількість небажаних явищ при застосуванні парекоксибу порівняно з плацебо при їх введенні у комбінації з опіоїдами.

Дослідження патології шлунково-кишкового тракту

У короткотривалих дослідженнях (7 днів) частота виразок або ерозій шлунка та дванадцятипалої кишки, що виявлялися під час ендоскопії у здорових учасників молодого та літнього віку (³ 65 років), яким вводили препарат Династат (5-21%), хоча і була вищою, ніж у групі плацебо (5-12%), проте була статистично достовірно нижчою, ніж частота, що відзначалася при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (66-90%).

Дослідження з вивчення безпеки препарату після операції аортокоронарного шунтування

Окрім зафіксованих звичайних небажаних явищ, у двох плацебо-контрольованих дослідженнях, у яких пацієнти отримували парекоксиб щонайменше 3 дні, а потім переходили на пероральне застосування вальдекоксибу протягом загалом 10-14 днів, вивчалися попередньо визначені категорії явищ, встановлені незалежним експертним комітетом. Усі пацієнти під час лікування отримували стандартну аналгетичну терапію.

Перед рандомізацією та протягом двох досліджень при операціях аортокоронарного шунтування пацієнти отримували низьку дозу ацетилсаліцилової кислоти.

У першому дослідженні при операції аортокоронарного шунтування проводилася оцінка пацієнтів, які отримували парекоксиб внутрішньовенно у дозі 40 мг 2 рази на добу протягом мінімум 3 днів із подальшим лікуванням вальдекоксибом у дозі 40 мг 2 рази на добу (група застосування парекоксибу/вальдекоксибу) (n=311) або плацебо/плацебо (n=151) у 14-денному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. Проводилася оцінка дев’яти попередньо визначених категорій побічних реакцій (серцево-судинні тромбоемболічні події, перикардит, поява або загострення застійної серцевої недостатності, ниркова недостатність/порушення функції нирок, ускладнення виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, значні нешлунково-кишкові кровотечі, інфекції, неінфекційні легеневі ускладнення та летальні випадки). У групі лікування парекоксибом/вальдекоксибом порівняно з групою лікування плацебо/плацебо спостерігалася значно (p

У другому дослідженні при операції аортокоронарного шунтування проводилася оцінка чотирьох попередньо визначених категорій явищ (серцево-судинні/тромбоемболічні; порушення функції нирок/ниркова недостатність; виразка/кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту; ускладнення з боку хірургічної рани). Пацієнти були рандомізовані для отримання протягом 24 годин після операції аортокоронарного шунтування: внутрішньовенно парекоксиб у початковій дозі 40 мг із подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 20 мг кожні 12 годин протягом мінімум 3 днів, а потім переходом на лікування вальдекоксибом перорально (20 мг кожні 12 годин) (n = 544) протягом того проміжку часу, що залишився, у рамках 10-денного періоду лікування; плацебо внутрішньовенно з подальшим переходом на вальдекоксиб перорально (n = 544); або плацебо внутрішньовенно з подальшим застосуванням плацебо перорально (n = 548). Відзначалася значно (p=0,033) більша частота явищ у категорії серцево-судинних/тромбоемболічних подій у групі лікування парекоксибом/вальдекоксибом (2%) порівняно з групою лікування плацебо/плацебо (0,5%). Лікування плацебо/вальдекоксибом також супроводжувалося вищою частотою розвитку серцево-судинних тромбоемболічних подій порівняно з лікуванням плацебо, проте ця різниця не досягла статистичної значущості. Три з шести серцево-судинні тромбоемболічні події у групі лікування плацебо/вальдекоксибом виникли під час періоду лікування плацебо; ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Попередньо визначені явища, що виникали з найвищою частотою в усіх трьох групах лікування, включали категорію ускладнень з боку хірургічної рани, зокрема глибокі післяопераційні інфекції та явища у вигляді порушення загоєння рани у ділянці грудини.

Не спостерігалося суттєвої різниці між активним лікуванням та плацебо для будь-якої іншої попередньо визначеної категорії явищ (порушення функції нирок/ниркова недостатність; ускладнення виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або ускладнення з боку хірургічної рани).

Загальна хірургія

У масштабному (N=1050) дослідженні при великих ортопедичних/загальних хірургічних втручаннях пацієнти внутрішньовенно отримували парекоксиб у початковій дозі 40 мг із подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 20 мг кожні 12 годин протягом мінімум 3 днів, а потім з переходом на лікування вальдекоксибом перорально (20 мг кожні 12 годин) (n = 525) протягом того проміжку часу, що залишився, у рамках 10-денного періоду лікування або отримували плацебо внутрішньовенно з подальшим застосуванням плацебо перорально (n = 525). Не спостерігалося суттєвої різниці у загальному профілі безпеки (зокрема для чотирьох попередньо визначених категорій явищ, що описані вище стосовно другого дослідження при операції аортокоронарного шунтування) для парекоксибу/вальдекоксибу порівняно з лікуванням плацебо у цих пацієнтів після хірургічного втручання.

Дослідження впливу на тромбоцити

У ряді невеликих досліджень багаторазових доз з участю здорових добровольців молодого та літнього віку Династат у дозі 20 мг або 40 мг 2 рази на добу не впливав на агрегацію тромбоцитів або розвиток кровотечі порівняно з плацебо. У пацієнтів молодого віку Династат у дозі 40 мг 2 рази на добу з клінічного боку суттєво не впливав на пригнічення функції тромбоцитів, зумовлене ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенної або внутрішньом’язової ін’єкції парекоксиб швидко перетворюється на вальдекоксиб, фармакологічно діючу речовину, за допомогою ферментативного гідролізу у печінці.

Абсорбція

Експозиція вальдекоксибу після введення одноразових доз препарату Династат, що вимірюється площею під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу (AUC) та піком концентрації (Cmax), є приблизно лінійною у діапазоні клінічних доз. AUC та Cmax після застосування препарату 2 рази на добу є лінійними при введенні до 50 мг внутрішньовенно та 20 мг внутрішньом’язово. Концентрації у плазмі крові у рівноважному стані досягалися протягом 4 днів при введенні препарату 2 рази на добу.

Після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення одноразових доз парекоксибу, що становили 20 мг, Cmax вальдекоксибу досягається приблизно через 30 хвилин та 1 годину відповідно. Після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення експозиція вальдекоксибу була подібною, враховуючи показники AUC та Cmax. Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення експозиція парекоксибу була подібною, враховуючи показник AUC. Середня Cmax парекоксибу після внутрішньом’язового введення була нижчою порівняно з внутрішньовенним струминним введенням, що пов’язане з повільнішою екстравазальною абсорбцією після внутрішньом’язового введення. Це зниження не вважалося клінічно важливим, оскільки Cmax вальдекоксибу є порівнянною після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення парекоксибу.

Розподіл

Об’єм розподілу вальдекоксибу після його внутрішньовенного введення становить приблизно 55 літрів. Він зв’язується з білками плазми крові приблизно на 98% у діапазоні концентрацій, що досягаються при застосуванні найвищої рекомендованої дози 80 мг/добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб, інтенсивно розподіляється в еритроцитах.

Біотрансформація

Парекоксиб швидко та майже повністю перетворюється на вальдекоксиб та пропіонову кислоту в умовах in vivo з періодом напіввиведення з плазми крові 22 хвилини. Виведення вальдекоксибу здійснюється за допомогою активного метаболізму у печінці, в якому бере участь велика кількість метаболічних шляхів, зокрема ферменти цитохрому P 450 (CYP) 3A4 та CYP2C9, а також глюкуронідація (близько 20%) сульфонамідної групи. У плазмі крові людини був визначений гідроксильований (за допомогою метаболічного шляху CYP) метаболіт вальдекоксибу, що діє як інгібітор ЦОГ-2. Цей метаболіт становить близько 10% концентрації вальдекоксибу; оскільки концентрація цього метаболіту є низькою, не очікується його суттєвої участі у клінічному ефекті після введення терапевтичних доз парекоксибу.

Виведення

Вальдекоксиб виводиться за допомогою метаболізму у печінці, при цьому у сечі виявляється менше 5% незміненого вальдекоксибу. У сечі незмінений парекоксиб не виявляється, і лише сліди препарату виявляються у калі. Близько 70% дози виділяється з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Кліренс плазми крові (CLp) для вальдекоксибу становить близько 6 л/год. Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення парекоксибу період напіввиведення (t1/2) вальдекоксибу становить приблизно 8 годин.

Пацієнти літнього віку

Династат вводився 335 пацієнтам літнього віку (65-96 років) у рамках досліджень фармакокінетики та терапевтичної дії. У здорових добровольців літнього віку уявний пероральний кліренс вальдекоксибу був знижений, що призводило до вищої експозиції вальдекоксибу у плазмі крові приблизно на 40% порівняно зі здоровими добровольцями молодого віку. З урахуванням маси тіла експозиція вальдекоксибу у плазмі крові у рівноважному стані була на 16% вищою у жінок літнього віку порівняно з чоловіками літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості, яким вводили препарат Династат внутрішньовенно у дозі 20 мг, парекоксиб швидко виводився з плазми крові. Оскільки виведення вальдекоксибу нирками не відіграє важливу роль у його розподілі, навіть у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які знаходяться на діалізі, не виявлено жодних змін у кліренсі вальдекоксибу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Помірна печінкова недостатність не призводила до зниження швидкості або інтенсивності перетворення парекоксибу на вальдекоксиб. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) лікування необхідно розпочинати з половини звичайної рекомендованої дози препарату Династат, а максимальна добова доза має бути зменшена до 40 мг, оскільки у таких пацієнтів експозиція вальдекоксибу є збільшеною у понад два рази (130%). Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не проводилося, тому препарат Династат не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Короткотривале лікування післяопераційного болю у дорослих.

Рішення щодо призначення селективного інгібітора ЦОГ-2 повинно базуватися на оцінці всіх індивідуальних факторів ризику пацієнта.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин.

Попередні тяжкі алергічні реакції будь-якого типу на препарат у анамнезі, особливо шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема або пацієнти зі встановленою гіперчутливістю до сульфонамідів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.

Пацієнти, у яких спостерігався бронхоспазм, гострий риніт, носові поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або інші типи алергічних реакцій після застосування ацетилсаліцилової кислоти або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів циклооксигенази-2.

Тяжка печінкова недостатність (альбумін у сироватці крові ³ 10).

Запальні захворювання кишечнику.

Застійна серцева недостатність (NYHA II–IV).

Лікування післяопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Встановлена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярна хвороба.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Пацієнтам, які отримують варфарин або інші антикоагулянти, слід контролювати антикоагулянтну терапію, особливо у перші кілька днів після початку терапії препаратом Династат, оскільки такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Тому у пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти, необхідно ретельно контролювати протромбіновий час міжнародного нормалізованого відношення, особливо у перші кілька днів після початку терапії парекоксибом або зміни дози цього препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Династат не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, зумовлене ацетилсаліциловою кислотою, або показники часу кровотечі. Результати клінічних досліджень вказують на те, що Династат можна застосовувати з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (£ 325 мг). У проведених дослідженнях продемонстровано, що, як і для інших нестероїдних протизапальних препаратів, при одночасному застосуванні низької дози ацетилсаліцилової кислоти підвищується ризик розвитку виразок у шлунково-кишковому тракті або інших шлунково-кишкових ускладнень порівняно із застосуванням парекоксибу у вигляді монотерапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування парекоксибу та гепарину не впливало на фармакодинаміку гепарину (активований частковий тромбопластиновий час) порівняно із застосуванням гепарину у вигляді монотерапії.

Нестероїдні протизапальні препарати можуть зменшувати дію діуретиків та антигіпертензивних лікарських засобів. У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (зокрема тих, хто отримує терапію діуретиками) або порушенням функції нирок одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2, з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту або антагоністами ангіотензину-ІІ може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності. Ці ефекти зазвичай є зворотними.

Вважається, що одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів та циклоспорину або такролімусу підвищує нефротоксичну дію циклоспорину або такролімусу. При одночасному застосуванні парекоксибу та будь-якого з цих лікарських засобів необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

Династат можна застосовувати одночасно з опіоїдними аналгетиками. У клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні з парекоксибом суттєво зменшувалася добова доза опіоїдів, що вводилися при необхідності.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику парекоксибу (або його активний метаболіт вальдекоксиб)

Парекоксиб швидко гідролізується з утворенням активного метаболіту вальдекоксибу. Згідно з результатами досліджень у людей метаболізм вальдекоксибу переважно здійснюється ізоферментами 2C9 та CYP3A4.

При одночасному застосуванні препарату з флуконазолом (переважно інгібітор CYP2C9) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та Cmax) збільшується (на 62% та 19% відповідно), що вказує на необхідність зниження дози парекоксибу пацієнтам, які отримують терапію флуконазолом.

При одночасному застосуванні препарату з кетоконазолом (переважно інгібітор CYP3A4) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та Cmax) збільшується (на 38% та 24% відповідно), проте зазвичай немає потреби у корекції дози пацієнтам, які отримують кетоконазол.

Вплив пригнічення ферментів не вивчався. Метаболізм вальдекоксибу може збільшуватися при одночасному застосуванні з індукторами ферментів, зокрема рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном або дексаметазоном.

Вплив парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу) на фармакокінетику інших лікарських засобів

Лікування вальдекоксибом (40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) призводило до підвищення концентрацій декстрометорфану (субстрат CYP2D6) у плазмі крові у 3 рази. Тому при одночасному застосуванні препарату Династат та лікарських засобів, що переважно метаболізуються за допомогою CYP2D6 та мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад, флекаїнід, пропафенон, метопролол), необхідно дотримуватися обережності.

Експозиція омепразолу (субстрат CYP 2C19) у плазмі крові при застосуванні у дозі 40 мг 1 раз на добу збільшувалася на 46% після введення вальдекоксибу у дозі 40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, тоді як експозиція вальдекоксибу у плазмі крові не змінювалася. Ці результати вказують на те, що хоча вальдекоксиб не метаболізується CYP2C19, він може пригнічувати цей ізофермент. Тому необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат разом з лікарськими засобами, що, як відомо, є субстратами CYP2C19 (наприклад, фенітоїн, діазепам або іміпрамін).

У дослідженнях із вивчення взаємодії з участю пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували метотрексат внутрішньом’язово та вальдекоксиб перорально (40 мг 2 рази на добу), не спостерігався значущий клінічний вплив на концентрації метотраксату у плазмі крові. Проте при одночасному застосуванні цих двох лікарських засобів необхідно належним чином спостерігати за пацієнтом на предмет токсичності, пов’язаної з метотрексатом.

Одночасне застосування вальдекоксибу та літію призводило до значного зниження кліренсу літію у сироватці крові (25%) та ниркового кліренсу (30%) з вищою на 34% експозицією препарату у сироватці крові порівняно із застосуванням літію у вигляді монотерапії. На початку та при зміні терапії парекоксибом у пацієнтів, які отримують літій, необхідно ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові.

Одночасне застосування вальдекоксибу та глібенкламіду (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (експозицію) або фармакодинаміку (рівні глюкози та інсуліну у крові) глібенкламіду.

Ін’єкційні анестетики

Одночасне внутрішньовенне застосування парекоксибу у дозі 40 мг та пропофолу (субстрат CYP2C9) або мідазоламу (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (метаболізм та експозицію) або фармакодинаміку (вплив на електроенцефалографію, психомоторні тести та пробудження після седації) при внутрішньовенному введенні пропофолу або мідазоламу. Крім того, одночасне застосування вальдекоксибу суттєво клінічно не впливало на метаболізм мідазоламу, опосередкований CYP3A4, у печінці та кишечнику при застосуванні цього препарату перорально. Внутрішньовенне застосування парекоксибу у дозі 40 мг суттєво не впливало на фармакокінетику фентанілу або алфентанілу (субстрати CYP3A4) при їх введенні внутрішньовенно.

Інгаляційні анестетики

Формальних досліджень щодо вивчення взаємодії не проводилося. У дослідженнях при оперативних втручаннях, під час яких парекоксиб вводили до операції, у пацієнтів, які отримували парекоксиб та інгаляційні анестетики оксид азоту та ізофлуран, не спостерігалося ознак фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливості застосування.

Династат вивчали при застосуванні його при стоматологічних, ортопедичних, гінекологічних (переважно гістеректомія) втручаннях та операції аортокоронарного шунтування. Є незначний досвід його застосування при інших типах хірургічних втручань, наприклад, шлунково-кишкових або урологічних.

Інші методи застосування, окрім внутрішньовенного та внутрішньом’язового (наприклад, внутрішньосуглобовий, інтратекальний), не вивчалися, і їх не слід застосовувати.

Оскільки імовірність виникнення побічних реакцій підвищується при застосуванні вищих доз парекоксибу, інших інгібіторів ЦОГ-2 та нестероїдних протизапальних препаратів, після підвищення дози пацієнти, які отримують лікування парекоксибом, повинні бути оглянутими і, якщо ефективність не збільшується, потрібно розглянути інші варіанти терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Клінічний досвід лікування препаратом Династат протягом понад 3 дні є обмеженим.

Якщо під час лікування у пацієнтів погіршуються функції якоїсь системи органів, що описані нижче, необхідно вжити відповідних заходів та розглянути можливість припинення терапії парекоксибом.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, і тому фактично вважається препаратом «без натрію».

Серцево-судинні реакції

Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2 супроводжувалося підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних та тромботичних небажаних явищ. Точний показник для ризику, що пов’язаний із застосуванням одноразової дози, не встановлений, і також точно не визначена тривалість лікування, що супроводжується підвищеним ризиком.

Пацієнти із суттєвими факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (наприклад, артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, курінням) повинні отримувати лікування парекоксибом після ретельного розгляду цього питання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо у цих пацієнтів спостерігаються клінічні ознаки погіршення стану у вигляді специфічних симптомів, необхідно вжити відповідних заходів та розглянути можливість припинення терапії парекоксибом. Династат не вивчали при операціях реваскуляризації при серцево-судинній патології, за винятком операцій аортокоронарного шунтування. Дослідження застосування препарату в умовах хірургічних втручань, інших, ніж операції аортокоронарного шунтування, включали лише пацієнтів із класом I-III оцінки фізичного стану за ASA (Американське товариство анестезіологів).

Ацетилсаліцилова кислота та інші нестероїдні протизапальні препарати

Інгібітори ЦОГ-2 не можуть замінити ацетилсаліцилову кислоту у профілактиці серцево-судинних тромбоемболічних захворювань, тому що вони не зменшують агрегацію тромбоцитів. Тому не можна припиняти антиагрегантну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат разом із варфарином та іншими пероральними антикоагулянтами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно уникати одночасного застосування парекоксибу з іншими нестероїдними протизапальними препаратами, крім ацетилсаліцилової кислоти та ацетилсаліцилатів.

Династат може маскувати підвищення температури тіла та інші ознаки запалення (див. розділ «Фармакодинаміка»). В окремих випадках описане погіршення перебігу інфекцій м’яких тканин у зв’язку із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів та у доклінічних дослідженнях препарату Династат. У післяопераційних пацієнтів, які отримують Династат, необхідно уважно спостерігати за місцем хірургічного розтину на предмет появи ознак інфекції.

Шлунково-кишкові реакції

У пацієнтів, які отримували лікування парекоксибом, спостерігалися ускладнення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорації, виразки або кровотечі), деякі з яких призводили до летальних наслідків. Рекомендується з обережністю проводити лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку шлунково-кишкових ускладнень при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів: особи літнього віку, пацієнти, які одночасно застосовують інші нестероїдні протизапальні препарати або ацетилсаліцилову кислоту, або пацієнти зі шлунково-кишковим захворюванням у анамнезі, зокрема виразкою та шлунково-кишковою кровотечею. Спостерігається подальше підвищення ризику розвитку небажаних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (виразки шлунково-кишкового тракту або інші ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту) при одночасному застосуванні парекоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть низьких доз).

Шкірні реакції

Повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, зокрема мультиформну еритему, ексфоліативний дерматит та синдром Стівенса-Джонсона (деякі з них летальні), у пацієнтів, які отримували парекоксиб, під час спостереження після виходу препарату на ринок. Крім того, повідомлялося про летальні випадки токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували вальдекоксиб (активний метаболіт парекоксибу), під час спостереження після виходу препарату на ринок, і виникнення цього захворювання неможливо виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Побічні реакції»). Імовірно, пацієнти мають найвищий ризик виникнення цих реакцій на самому початку терапії; реакція переважно виникала протягом першого місяця лікування.

Для спостереження за появою будь-яких тяжких шкірних реакцій необхідно вжити відповідних заходів, наприклад, проводити додаткові консультації для пацієнта. Пацієнтам потрібно порекомендувати негайно повідомляти свого лікаря про будь-які зміни шкіри, що в них виникли.

Лікування парекоксибом необхідно припинити при першій появі на шкірі висипань, змін слизових оболонок або будь-яких ознак гіперчутливості. Відомо про виникнення тяжких шкірних реакцій при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема селективних інгібіторів ЦОГ-2, а також інших лікарських засобів. Проте, імовірно, визначена частота тяжких явищ з боку шкіри є більшою для вальдекоксибу (активний метаболіт парекоксибу) порівняно з іншими селективними інгібіторами ЦОГ-2. Пацієнти з алергією на сульфонамід у анамнезі можуть мати вищий ризик розвитку шкірних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти без алергії на сульфонамід в анамнезі також можуть бути у групі ризику розвитку тяжких шкірних реакцій.

Гіперчутливість

Після виходу вальдекоксибу та парекоксибу на ринок повідомлялося про реакції гіперчутливості (анафілаксію та ангіоневротичний набряк) (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій спостерігалися у пацієнтів, які мали реакції алергічного типу на сульфонаміди в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Лікування парекоксибом необхідно припинити при появі перших ознак гіперчутливості.

Після виходу парекоксибу на ринок повідомлялося про випадки тяжкої артеріальної гіпотензії невдовзі після введення парекоксибу. Деякі з цих випадків спостерігалися без ознак анафілаксії. Лікар повинен бути готовий лікувати тяжку артеріальну гіпотензію.

Затримка рідини, набряки, ниркові реакції

Як і при застосуванні інших лікарських засобів з відомим пригніченням синтезу простагландинів, в окремих пацієнтів, які отримували парекоксиб, спостерігалася затримка рідини та набряки. Тому парекоксиб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції серця, існуючими набряками та іншими станами, що сприяють або погіршуються при затримці рідини, зокрема у пацієнтів, які отримують лікування діуретиками або мають інші фактори ризику розвитку гіповолемії. Якщо у цих пацієнтів спостерігаються клінічні ознаки погіршення стану, необхідно вжити відповідних заходів, зокрема припинити лікування парекоксибом.

Під час спостереження після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які отримували парекоксиб, спостерігалися випадки гострої ниркової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки пригнічення синтезу простагландинів може призвести до порушення функції нирок та затримки рідини, необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат пацієнтам з порушеною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або артеріальною гіпертензією чи пацієнтам з порушеною функцією печінки або серця чи іншими станами, що сприяють затримці рідини.

На початку лікування пацієнтам з дегідратацією слід застосовувати Династат з обережністю. У цьому випадку рекомендується пацієнтам спочатку проводити регідратацію, а потім розпочинати терапію препаратом Династат.

Артеріальна гіпертензія

Як і у випадку з усіма нестероїдними протизапальними препаратами, застосування парекоксибу може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже існуючої артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. Пацієнтам з артеріальною гіпертензією парекоксиб слід застосовувати з обережністю. На початку терапії парекоксибом і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску. Якщо артеріальний тиск підвищується суттєво, необхідно розглянути інші види лікування.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) Династат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Перед застосуванням препарат Династат необхідно відновлювати. Династат не містить консервантів. Для його відновлення необхідно дотримуватися асептичної методики.

Розчинники для відновлення

Прийнятними розчинниками для відновлення препарату Династат є:

· натрію хлорид, 9 мг/мл (0,9%), розчин для ін’єкцій/інфузій;

· глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для інфузій;

· натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) та глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для ін’єкцій/інфузій.

Відновлювати препарат Династат (40 мг) розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) у кількості 2 мл.

Іншими прийнятними розчинниками для відновлення є лише:

· глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для інфузій;

· натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) та глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для ін’єкцій/інфузій.

Процес відновлення

Для відновлення ліофілізованого парекоксибу (як парекоксибу) застосовувати асептичну методику.

З флакона, що містить 40 мг парекоксибу, зняти з’ємний ковпачок для звільнення центральної частини гумової пробки. Набрати 2 мл прийнятного розчинника стерильною голкою зі шприцом та ввести голку у центральну частину гумової пробки для перенесення розчинника у флакон з 40 мг препарату.

Повністю розчинити порошок, обережно перемішуючи його круговими рухами, та оглянути перед застосуванням відновлений засіб. Весь вміст флакона призначений для одноразового введення.

Після відновлення розчин має бути прозорим. Перед введенням потрібно проводити візуальний огляд препарату Династат на предмет наявності механічних часток та змін кольору. Розчин не можна застосовувати, якщо його колір змінився або якщо він мутний чи містить механічні частки. Династат необхідно ввести протягом 24 годин після відновлення або утилізувати. Існують дані, що під час застосування хімічна та фізична стабільність відновленого розчину, який не можна охолоджувати або заморожувати, зберігається до 24 годин при 25 °C. Тому вважається, що максимальний термін придатності для відновленого засобу становить до 24 годин. Проте через значний ризик мікробіологічного забруднення для ін’єкційних засобів відновлений розчин необхідно застосовувати одразу, за винятком відновлення у контрольованих та валідованих асептичних умовах. При недотриманні цих вимог за час та умови зберігання препарату до застосування має відповідати особа, яка його застосовує, і час зберігання зазвичай не має перевищувати 12 годин при 25 °C.

Відновлений препарат є ізотонічним.

Сумісність з розчином у системі для внутрішньовенного введення

Після відновлення відповідними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово чи у систему для внутрішньовенного введення, що містить такі розчинники:

· натрію хлорид 9 мг/мл (0,9%), розчин для ін’єкцій/інфузій;

· глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для інфузій;

· натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) та глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для ін’єкцій/інфузій;

або

· Рінгер-лактатний розчин для ін’єкцій.

Лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний продукт або відходи мають бути утилізовані.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності

Вважається, що парекоксиб спричиняє тяжкі вади розвитку при його застосуванні під час ІІІ триместру вагітності, оскільки, як і інші лікарські засоби з відомим пригніченням простагландинів, він може призводити до дострокового закриття артеріальної протоки або до слабкості (чи відсутності) скорочення матки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Застосування препарату Династат протипоказане у ІІІ триместрі вагітності.

Відсутні адекватні дані, отримані при застосуванні парекоксибу вагітним жінкам або у період пологів.

Проте пригнічення синтезу простагландинів може негативно впливати на перебіг вагітності. Дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях, свідчать про наявність підвищеного ризику переривання вагітності після застосування інгібіторів синтезу простагландинів у ранній період вагітності. Продемонстровано, що у тварин застосування інгібіторів синтезу простагландинів, зокрема парекоксибу, призводить до підвищення пре- та постімплантаційної загибелі плода та ембріофетальної летальності (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час І та ІІ триместрів вагітності Династат не слід застосовувати без очевидної необхідності.

Застосування у період годування груддю

Одноразове введення дози парекоксибу жінкам, які годують груддю, після кесаревого розтину призводило до проникнення відносно невеликої кількості парекоксибу та його активного метаболіту вальдекоксибу у грудне молоко, і це спричиняло отримання новонародженим відносно низької дози (близько 1% материнської дози з корекцією на масу тіла). Династат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

Застосування препарату Династат, як і будь-яких лікарських засобів з відомим пригніченням циклооксигенази/синтезу простагландинів, не рекомендується жінкам, які пробують завагітніти (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Беручи до уваги механізм дії, застосування нестероїдних протизапальних препаратів може затримувати або запобігати розриву оваріальних фолікулів, що було пов’язано з оборотним безпліддям у окремих жінок. У жінок, які мають труднощі із зачаттям або які проходять обстеження з приводу безпліддя, необхідно розглянути можливість відміни нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема препарату Династат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких спостерігається запаморочення, вертиго або сонливість після застосування препарату Династат, необхідно утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з іншими автоматизованими системами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза – 40 мг, що вводиться внутрішньовенно або внутрішньом’язово, з подальшим введенням, якщо необхідно, 20 мг або 40 мг кожні 6-12 годин, але не перевищуючи дозу 80 мг/добу.

Оскільки ризик розвитку серцево-судинних захворювань при застосуванні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 може підвищуватися при збільшенні дози та тривалості лікування, необхідно проводити якнайкоротший курс терапії та застосовувати найнижчу ефективну добову дозу. Клінічний досвід лікування препаратом Династат протягом понад 3 днів обмежений.

Пацієнти літнього віку

Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не потрібно. Проте у пацієнтів літнього віку, які важать менше 50 кг, лікування слід розпочинати з половини звичайної рекомендованої дози препарату Династат, а максимальна добова доза зменшується до 40 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (≥ 10 балів за шкалою Чайлда-П’ю) відсутній, тому його застосування цим пацієнтам протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Зазвичай у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю) немає потреби у корекції дози. Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) лікування препаратом Династат необхідно розпочинати з обережністю та застосовувати спочатку половину звичайної рекомендованої дози, а максимальна добова доза має бути зменшена до 40 мг.

Ниркова недостатність

Лікування парекоксибом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Спосіб застосування

Проводити внутрішньовенну струминну ін’єкцію можна швидко та безпосередньо у вену або у встановлену систему для внутрішньовенного введення. Внутрішньом’язову ін’єкцію необхідно проводити повільно та вводити препарат глибоко у товщу м’яза. Для ознайомлення з інструкціями щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. розділ «Особливості застосування».

Якщо препарат Династат у розчині комбінується з іншими лікарськими засобами, може виникати преципітація, тому Династат не можна змішувати з будь-яким іншим лікарським засобом як при відновленні, так і під час ін’єкції. Пацієнтам, яким ту саму систему для внутрішньовенного введення застосовували для введення іншого лікарського засобу, необхідно належним чином промивати систему розчином із відомою сумісністю до та після ін’єкції препарату Династат.

Після відновлення відповідними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово, або у систему для внутрішньовенного введення, що містить наступні речовини:

• натрію хлорид, 9 мг/мл (0,9%), розчин для ін’єкцій/інфузій;
• глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для інфузій;
• натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) та глюкоза 50 мг/мл (5%), розчин для ін’єкцій/інфузій або
• Рінгер-лактатний розчин для ін’єкцій.

Проводити ін’єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5%) у Рінгер-лактатному розчині для ін’єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені вище, не рекомендується, оскільки це може призвести до випаду осаду в розчині.

Діти.

Безпека та ефективність застосування парекоксибу дітям не встановлені. Доступні дані відсутні, тому цим пацієнтам не рекомендується застосовувати парекоксиб.

Передозування.

Повідомлялося, що передозування парекоксибом супроводжувалося розвитком побічних реакцій, що також описані для рекомендованих доз парекоксибу.

У випадку передозування пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Вальдекоксиб не видаляється під час гемодіалізу. Внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками діурез або підлуження сечі можуть не бути ефективними.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Найчастішою побічною реакцією при застосуванні препарату Династат є нудота. Найтяжчі реакції спостерігалися нечасто або рідко і включали серцево-судинні події, зокрема інфаркт міокарда та тяжку артеріальну гіпотензію, а також явища гіперчутливості, наприклад, анафілаксію, ангіоневротичний набряк і тяжкі шкірні реакції. Після операції аортокоронарного шунтування пацієнти, яким ввели препарат Династат, мають вищий ризик розвитку побічних реакцій, зокрема серцево-судинних/тромбоемболічних подій (включаючи інфаркт міокарда, інсульт/транзиторну ішемічну атаку, тромбоемболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен; див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»), глибоких післяопераційних інфекцій та ускладнень у вигляді порушення загоєння рани у ділянці грудини.

Зведений у таблицю перелік побічних реакцій

У 28 плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували парекоксиб (N = 5402), повідомлялося про перераховані нижче побічні реакції. Повідомлення, отримані після виходу препарату на ринок, перераховані з позначкою «частота невідома», оскільки ретроспективно на основі наявних даних неможливо визначити частоту. У кожній групі залежно від частоти побічні реакції перераховані із застосуванням термінології MedDRA та подані у порядку зменшення тяжкості реакцій.

Дуже часто (³1/10)

Часто

(³1/100,

Нечасто

(³1/1000,

Рідко

(³1/10000,

Частота

невідома

Інфекції та інвазії

Фарингіт, альвеолярний остеїт (суха лунка)

Патологічні серозні виділення з рани у ділянці грудини, інфікування рани

З боку системи крові та лімфатичної системи

Післяопераційна анемія

Тромбоцитопенія

З боку імунної системи

Анафілактоїдна реакція

З боку обміну речовин, метаболізму

Гіпокаліємія

Гіперглікемія, анорексія

Розлади з боку психіки:

Збудження, безсоння

З боку нервової системи

Гіпестезія, запаморочення

Цереброваскулярний розлад

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Біль у вухах

З боку серця

Інфаркт міокарда, брадикардія

Судинний колапс, застійна серцева недостатність, тахікардія

З боку судин

Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія

Артеріальна гіпертензія (погіршення), ортостатична гіпотензія

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дихальна недостатність

Тромбоемболія легеневої артерії

Задишка

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

Біль у животі, блювання, запор, диспепсія, метеоризм

Виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, сухість у роті, патологічні звуки у шлунково-кишковому тракті

Панкреатит, езофагіт, набряк рота (періоральний набряк)

З боку шкіри та підшкірної тканини

Свербіж, гіпергідроз

Екхімоз, висипання, кропив’янка

Синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Біль у спині

Артралгія

З боку сечовидільної системи

Олігурія

Гостра ниркова недостатність

Ниркова недостатність

Загальні розлади та реакції у місці введення

Периферичні набряки

Астенія, біль у місці ін’єкції, реакції у місці ін’єкції

Реакції гіперчутливості, зокрема анафілаксія та ангіоневротичний набряк

Дослідження

Збільшення вмісту креатиніну у крові

Підвищення рівня креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази та АСТ у крові, а також підвищення рівня АЛТ та азоту сечовини крові.

Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур

Ускладнення після процедури (шкірні)

Опис вибраних побічних реакцій

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу, що були пов’язані із застосуванням вальдекоксибу, чого не можна виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, повідомлялося про перераховані нижче поодинокі тяжкі побічні реакції, що були пов’язані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, чого не можна виключити при застосуванні препарату Династат: бронхоспазм і гепатит.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/користь для лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Тільки для разового застосування. Після розчинення препарат необхідно застосувати негайно.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім препаратів, зазначених у розділі «Особливості застосування».

Династат та опіоїди не можна вводити разом у одному шприці.

Застосування Рінгер-лактатного розчину для ін’єкцій або глюкози 50 мг/мл (5%) у Рінгер-лактатному розчині для ін’єкцій для відновлення препарату спричиняє преципітацію парекоксибу у розчині, і тому таке застосуванняне рекомендується.

Застосування води для ін’єкцій також не рекомендується, оскільки розчин, який при цьому утворюється, не є ізотонічним.

Династат не слід вводити у систему для внутрішньовенного введення, що містить будь-який інший лікарський засіб. Систему для внутрішньовенного введення необхідно належним чином промивати розчином із відомою сумісністю перед та після ін’єкції препарату Династат (див. розділ «Особливості застосування»).

Проводити ін’єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5%) у Рінгер-лактатному розчині для ін’єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені у розділі «Особливості застосування», не рекомендується, оскільки це може призвести до преципітації у розчині.

Упаковка. По 10 флаконів з ліофілізатом у картонній коробці; по 5 флаконів з ліофілізатом та 5 ампулами розчинника по 2 мл у картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Місцезнаходження виробниката його адреса місця провадження діяльності.

Рейксвег 12, Пуурс, В-2870, Бельгія/Rijksweg 12, Puurs, В-2870, Belgium.