ГАРДАСИЛ сусп. д/ін. пр/вир. папіл. люд. квадривал. рекомб. 0,5мл 1доза шпр. №1*

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування медичного імунобіологічного препарату

Гардасил/Gardasil®

Вакцина проти вірусу папіломи людини (типів 6, 11, 16, 18) квадривалентна рекомбінантна

Склад:

діючі речовини: papillomavirus (human types 6, 11, 16, 18)

Одна доза (0,5 мл) містить:

діючі речовини: рекомбінантні антигени: L1 білок вірусу папіломи людини в наступних співвідношеннях: тип 6 (20 мкг), тип 11 (40 мкг), тип 16 (40 мкг), тип 18 (20 мкг);

допоміжні речовини: алюміній у вигляді ад'юванту алюмінію гідроксифосфату сульфату, аморфного, натрію хлорид, L-Гістидин, полісорбат 80, натрію борат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма: суспензія для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: біла (внаслідок наявності у складі галунів) непрозора суспензія.

Фармакотерапевтична група. Вакцина проти вірусу папіломи людини (типів 6, 11, 16, 18) квадривалентна. Код АТХ: J07BM01.

Імунологічні і біологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Гардасил являє собою ад’ювантну неінфекційну рекомбінантну квадривалентну вакцину, виготовлену з вірусоподібних часток (ВПЧ) високого ступеню очищення основного капсидного білка (L1) вірусу папіломи людини (ВПЛ) типів 6, 11, 16 та 18.

Білки L1 продукуються шляхом роздільної ферментації культурою дріжджових клітин (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Штам 1895)) за технологією рекомбінантної ДНК та утворюють ВПЧ шляхом самоскладання. ВПЧ для кожного типу очищуються та адсорбуються на аморфному ад'юванті у вигляді алюмінію гідроксифосфат сульфату (0,225 мг Al).

ВПЧ не містять ДНК вірусу, тому вони не інфікують клітини, не здатні до репродукції або не можуть викликати захворювання. Лише ВПЛ інфікує людей, хоча у дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що вірусоподібні частки основного L1 білка вакцини є відповідальними за розвиток гуморальної імунної відповіді.

Було визначено, що ВПЛ-16 та ВПЛ-18 є причиною приблизно 70% випадків раку шийки матки та 75-80% раку анального каналу; 80% випадків аденокарциноми in situ (AIS); 45-70% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки високого ступеня градації (CIN 2/3); 25% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки низького ступеня градації (CIN 1); приблизно 70% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви (VIN 2/3) та піхви (VaIN 2/3) високого ступеня градації та 80% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу високого ступеня градації (AIN 2/3), пов`язаної з ВПЛ. ВПЛ типу 6 та 11 відповідає за приблизно 90% випадків генітальних кондилом та 10% випадків внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки низького ступеня злоякісності (CIN 1). CIN 3 та AIS вважаються найближчими попередниками інвазивного раку шийки матки.

Термін «передракові ураження статевих органів» означає внутрішньоепітеліальну неоплазію шийки матки високого ступеня градації (CIN 2/3), внутрішньоепітеліальну неоплазію вульви високого ступеня градації (VаIN 2/3) та внутрішньоепітеліальну неоплазію піхви високого ступеня градації (VаIN 2/3).

Термін «передракові ураження анального каналу», зазначений в розділі «Показання», означає внутрішньоепітеліальну неоплазію анального каналу високого ступеня градації (AIN 2/3).

Показання для застосування вакцини базуються на демонстрації ефективності вакцини Гардасил у жінок віком від 16 до 45 років та у чоловіків віком від 16 до 26 років, а також на підтвердженні імуногенності Гардасил у дівчат та хлопчиків віком від 9 до 15 років.

Клінічні дослідження

Ефективність у жінок віком 16-26 років

Ефективність вакцини Гардасил у жінок віком від 16 до 26 років оцінювалася в рамках 4 плацебо-контрольованих, подвійних сліпих, рандомізованих клінічних досліджень фази ІІ та III за участю 20541 жінок, які були включені у дослідження та яким вводилася вакцина без попереднього скринінгу на наявність інфекції ВПЛ.

Основні кінцеві точки ефективності включали: ураження (генітальні бородавки, VIN, VaIN) вульви і піхви, CIN будь-якого ступеня диференціації та рак шийки матки, спричинені ВПЛ 6, 11, 16 або 18 (Протокол 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS і рак шийки матки, спричинені ВПЛ 16 або 18 (Протокол 015, FUTURE II); персистуючу інфекцію і захворювання, спричинені ВПЛ 6, 11, 16 або 18 (Протокол 007); персистуючу інфекцію, спричинену ВПЛ 16 (Протокол 005).

Результати ефективності представлені у рамках комбінованого аналізу протоколів дослідження. Ефективність відносно CIN 2/3 або AIS, викликаних ВПЛ 16/18, підтверджується даними протоколів 005 (тільки кінцеві точки, пов'язані з типом 16), 007, 013 і 015. Ефективність усіх інших кінцевих точок ґрунтується на протоколах 007, 013 і 015. Середня тривалість послідуючого спостереження склала 4,0; 3,0; 3,0 і 3,0 років у протоколах 005, 007, 013 і 015, відповідно. Середня тривалість послідуючого спостереження в комбінованих протоколах (005, 007, 013 і 015) склала 3,6 роки. Результати окремих досліджень підтверджують результати комбінованого аналізу. Вакцина Гардасил була ефективною проти захворювання, викликаного будь-яким з чотирьох типів ВПЛ, що містяться у вакцині. Після закінчення дослідження учасники, включені в два дослідження III фази (Протокол 013 і Протокол 015), спостерігалися протягом періоду до 4 років (в середньому 3,7 роки).

Цервікальна внутрішньоепітеліальна дисплазія (CIN) 2/3 ступеня (середньо- або високодиференційована дисплазія) і аденокарцинома in situ (AIS) використовувалися в клінічних випробуваннях як сурогатні маркери раку шийки матки.

У довгостроковому розширеному дослідженні за Протоколом 015, що проводилось для жінок віком 16-23 років, у групі популяції ефективності за протоколом (РРЕ), щеплених вакциною Гардасил в основному дослідженні, протягом приблизно 8 років не було зареєстровано жодного випадку захворювань, пов’язаних з ВПЛ (внутрішньоепітеліальнa неоплазія шийки матки будь-якого ступеня, пов’язана з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18). У цьому дослідженні тривалий захист був статистично підтверджений приблизно до 6 років.

Ефективність у жінок віком 24-45 років

Ефективність вакцини Гардасил у жінок віком 24-45 років оцінювалася в плацебо-контрольованому, подвійному сліпому, рандомізованому клінічному дослідженні III фази (Протокол 019, FUTURE III) за участі 3 817 жінок, зареєстрованих і вакцинованих без доскринінгового обстеження на ВПЛ.

Первинні кінцеві точки ефективності включали комбіновану частоту персистуючої інфекції (протягом 6 місяців), генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 або 18, і викликаних ВПЛ 16 або 18. Середня тривалість спостереження склала 4 роки.

У тривалому розширеному дослідженні за Протоколом 019 для жінок віком 24-45 років у групі популяції ефективності за протоколом (РРЕ), що включала жінок, яким провели щеплення вакциною Гардасил в основному дослідженні, протягом приблизно 6 років не було зареєстровано жодного випадку захворювань, пов’язаних з ВПЛ (пов'язані з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18 внутрішньоепітеліальна неоплазія шийки матки будь-якого ступеня та шпилясті кондиломи).

Ефективність у жінок, неінфікованих відповідними вакцинними типами ВПЛ

Первинний аналіз ефективності проводився в групі популяції ефективності за протоколом (PPE) (тобто усі 3 вакцинації проведено протягом 1 року, відсутність значних порушень протоколу і неінфікованість відповідними типами ВПЛ перед введенням 1-ої дози і до закінчення 1 місяця після введення 3-ої дози (Місяць 7). Ефективність оцінювалася, починаючи з візиту на сьомому Місяці. В цілому 67% учасників не були інфіковані жодним із 4 вакцинних типів ВПЛ (негативний результат на ПЦР та серонегативність).

Ефективність вакцини Гардасил відносно комбінованої частоти персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 або 18, склала 88,7% (95% довірчий інтервал (ДІ): 78,1; 94,8).

Ефективність вакцини Гардасил відносно комбінованої частоти персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 16 або 18, склала 84,7% (95% ДІ: 67,5; 93,7).

Ефективність у жінок з/без наявності в анамнезі інфекції або захворювання, спричиненого типами 6, 11, 16 або 18 ВПЛ

У популяцію повного аналізу (ITT) були включені пацієнтки (незалежно від статусу ВПЛ у день 1), які отримали як мінімум по 1 дозі вакцини і у яких підрахунок випадків почався з Дня 1. Ця популяція була приблизно аналогічною загальній популяції жінок відносно частоти інфекції або захворювання, викликаного ВПЛ, в момент включення в дослідження.

Ефективність вакцини Гардасил відносно комбінованої частоти персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеня, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 або 18, склала 47,2% (95% ДІ: 33,5; 58,2).

Ефективність вакцини Гардасил відносно комбінованої частоти персистуючої інфекції, генітальних кондилом, уражень вульви та піхви, CIN будь-якого ступеню, AIS і раку шийки матки, викликаних ВПЛ 16 або 18, склала 41,6% (95% ДІ: 24,3; 55,2).

Ефективність у жінок (16-45 років), інфікованих вакцинним типом ВПЛ (серопозитивний результат), що не визначався на момент вакцинації (негативний результат на ПЦР)

За даними ретроспективного аналізу у осіб (які отримали не менше однієї дози вакцини), інфікованих вакцинним типом ВПЛ (серопозитивний результат), що не визначався на момент вакцинації (негативний результат ПЦР), ефективність препарату Гардасил щодо попередження захворювань, викликаних рецидивом того ж типу ВПЛ, склала 100% (95% ДІ: 62,8-100,0; 0 проти 12 випадків [n=2572 за результатами об'єднаних досліджень у жінок віком 16-26 років]) відносно CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 і генітальних кондилом, викликаних ВПЛ 6, 11, 16 і 18, у жінок віком 16-26 років. Ефективність склала 68,2% (95% ДІ: 17,9; 89,5; 6 проти 20 випадків [n=832 за результатами об'єднаних досліджень у жінок віком 16-26 років та жінок віком 27-45 років]) відносно персистуючої інфекції, викликаною ВПЛ 16 і 18, у жінок віком 16-45 років.

Ефективність у чоловіків віком від 16 до 26 років

Ефективність оцінювали проти пов'язаних з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18 зовнішніх шпилястих кондилом, внутрішньоепітеліальної неоплазії пеніса/промежини/періанальної зони 1-го/

2-го/3-го ступеня та персистуючої інфекції.

Ефективність Гардасил у чоловіків віком від 16 до 26 років оцінювали в плацебо-контрольованому, подвійно-сліпому, рандомізованому клінічному дослідженні III фази (протокол 020), включаючи загалом 4055 чоловіків, яких включали у дослідження та яким провели вакцинацію без попереднього скринінгу на наявність ВПЛ-інфекції. Середня тривалість спостереження становила 2,9 роки.

У дослідженні за протоколом 020 у підгрупі з 598 чоловіків (Гардасил = 299; плацебо = 299), які мають статеві стосунки з іншими чоловіками, оцінювали ефективність проти внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу (1-го/2-го/3-го ступеня) та раку анального каналу та внутрішньоанальної персистуючої інфекції.

Ефективність у чоловіків з попередньою інфекцією або хворобою, викликаною ВПЛ типу 6, 11, 16 або 18, або без такої інфекції

Популяція для повного аналізу включала чоловіків, незалежно від початкового статусу ВПЛ у день 1, яким провели мінімум одну вакцинацію та для яких оцінку випадків проводили, починаючи з дня 1. Ця популяція наближається до загальної кількості чоловіків стосовно поширеності ВПЛ-інфекції або хвороби в момент включення у дослідження.

Ефективність препарату Гардасил проти пов'язаних з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18 зовнішніх шпилястих кондилом становила 68,1% (95% ДІ: 48,8 — 79,3).

Ефективність вакцини Гардасил проти пов'язаної з ВПЛ типів 6, 11, 16, 18 внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу 2-го/3-го ступеня та проти пов'язаної з ВПЛ типу 16 або 18 внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу 2-го/3-го ступеня у чоловіків-гомосексуалістів становила відповідно 54,2% (95% ДІ: 18,0, 75,3; 18 випадків з 275 проти 39 випадків з 276) та 57,5% (95% ДІ: -1,8, 83,9; 8 випадків з 275 проти 19 з 276).

Захист від загального навантаження хвороби, викликаної ВПЛ, у чоловіків віком від 16 до 26 років

Вплив препарату Гардасил на загальний ризик розвитку уражень зовнішніх статевих органів оцінювали після введення першої дози у 2545 осіб, які брали участь у дослідженні III фази для оцінки ефективності (Протокол 020). У чоловіків, у яких були відсутні до 14 найбільш поширених типів ВПЛ, введення Гардасил призводило до зменшення частоти появи уражень зовнішніх статевих органів, викликаних вакцинальними або невакцинальними типами ВПЛ, на 81,5% (95% ДІ: 58,0 — 93,0). У популяції для повного аналізу користь від вакцини по відношенню до загальної частоти появи уражень зовнішніх статевих органів була нижчою, і ступінь зменшення частоти становив 59,3% (95% ДІ: 40,0 — 72,9), оскільки Гардасил не впливає на перебіг інфекцій або захворювань, які були присутніми під час вакцинації.

ВІЛ-інфіковані особи

Безпека та імуногенність вакцини оцінювалася в дослідженні у 126 пацієнтів віком від 7 до 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), з яких 96 досліджуваних отримали Гардасил. Сероконверсія за всіма чотирма антигенами спостерігалася у понад 96% пацієнтів. Рівні СГТ були дещо нижчими, ніж ті, що спостерігалися у неінфікованих (ВІЛ) пацієнтів тієї ж вікової категорії в інших дослідженнях. Клінічна значущість нижчої відповіді невідома. Профіль безпеки дуже схожий на такий у неінфікованих (ВІЛ) пацієнтів в інших дослідженнях. Вакцинація не впливає на рівні CD4% або РНК вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у плазмі крові.

Імунна відповідь на застосування вакцини Гардасил при двохдозовій схемі вакцинації осіб віком 9-13 років

Клінічне дослідження показало, що у дівчат, які отримали 2 дози вакцини проти ВПЛ протягом 6 місяців, відповідь антитіл до 4-х типів ВПЛ через 1 місяць після введення останньої дози була не менше ефективною, ніж у жінок молодого віку, які отримали 3 дози вакцини протягом 6 місяців.

На 7-й місяць у групі згідно протоколу досліджень імунна відповідь у дівчат віком 9-13 років (n=241), які отримали 2 дози вакцини Гардасил (на 0, 6 місяць), була не менше ефективною та номінально вищою за імунну відповідь у жінок віком 16-26 років (n=246), які отримали 3 дози вакцини Гардасил (на 0, 2, 6 місяць).

Через 36 місяців періоду спостереження показник СГТ у дівчат (2 дози, n=86) залишався не менше ефективним за СГТ у жінок (3 дози, n=86) стосовно усіх 4 типів ВПЛ.

У цьому дослідженні у дівчат віком 9-13 років імунна відповідь після графіку двохдозової схеми введення вакцини була номінально нижчою за відповідь після вакцинації 3-ма дозами (n=248 на 7 місяців; n=82 на 36 місяців). Клінічне значення цих даних невідоме.

Тривалість захисного ефекту після вакцинації 2-ма дозами препарату Гардасил не встановлена.

Фармакокінетика.

Не застосовано.

Клінічні характеристики.

Показання.

Вакцина Гардасил показана до застосування дівчатам та жінкам у віці від 9 до 45 років для попередження захворювань, які викликаються ВПЛ 6, 11, 16, 18 типів, у тому числі раку шийки матки, вульви, піхви та раку анального каналу; передракових та диспластичних станів; генітальних кондилом; інфекцій, спричинених вірусом папіломи людини.

Вакцина Гардасил показана для попередження наступних захворювань:

• рак шийки матки, вульви, піхви та рак анального каналу, спричинений ВПЛ типів 16 та 18;

• генітальних кондилом (Сondiloma acuminata), спричинених ВПЛ типів 6 та 11 та інфекцій і наступних передракових або диспластичних станів, спричинених ВПЛ типів 6, 11, 16 та 18;

• цервікальної внутрішньоепітеліальної неоплазії 2 та 3 ступеню (СIN 2/3) та аденокарциноми шийки матки in situ (AIS);

• цервікальної внутрішньоепітеліальної неоплазії 1 ступеню (СIN 1);

• внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви 2 та 3 ступеню (VIN 2/3);

• внутрішньоепітеліальної неоплазії піхви 2 та 3 ступеню (VaIN 2/3);

• внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви 1 ступеню (VIN 1) та внутрішньоепітеліальної неоплазії піхви 1 ступеню (VaIN 1);

• внутрішньоепітеліальної неоплазії анального каналу (AIN) 1, 2 та 3 ступенів.

Вакцина Гардасил також показана дівчатам та жінкам у віці від 9 до 26 років для попередження цервікальної внутрішньоепітеліальної неоплазії (СIN), що пов’язана з ВПЛ типів 31, 33, 52 та 58, або аденокарциноми шийки матки in situ (AIS).

Вакцина Гардасил показана до застосування хлопчикам та чоловікам у віці від 9 до 26 років для попередження захворювань та інфекцій, спричинених ВПЛ типів 6, 11, 16 та 18:

• рак анального каналу, спричинений ВПЛ типів 16 та 18;

• генітальних кондилом (Сondiloma acuminata), спричинених ВПЛ типів 6 та 11.

Вакцина також показана для попередження передракових та диспластичних станів, спричинених ВПЛ типів 6, 11, 16 та 18:

• внутрішньоерітеліальної неоплазії анального каналу (AIN) 1, 2 та 3 ступенів.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якого компоненту вакцини, включаючи тяжкі алергічні реакції до дріжджів (дивися розділ «Фармакодинаміка»).

Особам, у яких розвиваються симптоми, які свідчать про гіперчутливість після введення дози Гардасил, введення наступної дози вакцини протипоказано.

Як і у випадку з іншими вакцинами, застосування вакцини Гардасил потрібно відкласти у пацієнтів з гострими захворюваннями, що супроводжуються лихоманкою. Наявність легкої інфекції, такої як незначна інфекція верхніх дихальних шляхів або субфебрильної температури, не є протипоказанням для відкладання вакцинації.

Особливі заходи безпеки.

Вакцина постачається у готовому вигляді; в її розчиненні або розведенні немає необхідності. Слід використовувати рекомендоване дозування в повному обсязі.

Перед застосуванням добре збовтати. Для збереження особливостей суспензії перед застосуванням флакон з препаратом слід добре збовтати.

Препарати для парентерального введення перед застосуванням слід перевіряти візуально на наявність механічних часток та зміни кольору. За наявності механічних часток або при зміні кольору препарат слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Попередньо наповнений вакциною шприц призначений тільки для разового використання і тільки для однієї людини. При використанні флаконів з разовою дозою кожній людині препарат вводять індивідуальними стерильними шприцем та голкою.

Використання флаконів з разовою дозою вакцини

Наберіть 0,5 мл суспензії із флакону з разовою дозою вакцини стерильною голкою в одноразовий шприц, що не містить консервантів, антисептиків і детергентів. Набрану вакцину слід відразу ввести, а флакон викинути.

Використання шприців з разовою дозою вакцини

Введіть весь вміст шприца.

Використання одноразових стерильних, попередньо наповнених шприців з однією дозою в комплекті з захисним пристроєм

Використовуйте для введення вакцини вкладену голку. Якщо ви хочете використовувати іншу, переконайтесь, що голка надійно приєднується до шприцу та її довжина не перевищує 2,5 см, що є необхідною умовою для правильної роботи захисного пристрою.

Зніміть ковпачок з кінця шприцу. Натиснувши обидва перешкоджаючих обертанню виступи, закріпіть шприц, і приєднайте голку Люера поворотом за годинниковою стрілкою. Видаліть захисний ковпачок з голки.

При проведенні ін'єкції, як зазначено вище, натискайте на поршень, міцно втримуючи шприц під пальцевими виступами і введіть всю дозу. Захисний пристрій голки не спрацює, якщо не буде уведена вся доза. Витягніть голку, відпустіть поршень і дайте шприцу переміститися нагору до повного закриття всієї голки. Для документування вакцинації відокремте зйомку етикетки, повільно потягнувши її. Викиньте шприц у контейнер для гострих предметів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Особи, які отримували імуноглобулін або препарати крові протягом 6-ти місяців перед призначенням першої дози вакцини були виключені з клінічних досліджень.

Застосування з іншими вакцинами

Одночасне введення вакцини Гардасил (для ін'єкційних вакцин – у різні ділянки тіла) з вакциною проти гепатиту В (рекомбінантна) не впливало на імунну відповідь типів ВПЛ. Показники серопротекції (кількість пацієнтів, у яких досягнуто серопротекційний рівень антитіл до вірусу гепатиту В ≥ 10 мМО/мл) не змінювалися (96,5% при одночасній вакцинації і 97,5% при вакцинації тільки вакциною проти гепатиту В). Середньогеометричні титри (СГТ) антитіл до вірусу гепатиту В були нижчими при одночасному застосуванні, але клінічне значення такого явища не встановлено.

Гардасил можна вводити одночасно з комбінованою бустерною вакциною проти дифтерії (d) і правця (T) з коклюшним [ацелюлярний компонент] (aР) та/або поліомієлітним [інактивованим] (IPV) компонентом (вакцини dTaР, dT-IPV, dTaР-IPV) без значущого впливу на відповідь антитіл на будь-який з компонентів будь-якої вакцини. Проте, спостерігалася тенденція до зниження СГТ антитіл до ВПЛ у групі, що отримувала одночасно декілька вакцин. Клінічне значення цього спостереження не встановлено. Ці дані базуються на результатах клінічного дослідження, в якому одночасно застосовувалися комбінована вакцина dTaР-IPV і перша доза Гардасил (дивися розділ «Побічна дія»).

Одночасне застосування вакцини Гардасил із іншими вакцинами, окрім вищевказаних, не вивчалося.

Застосування з гормональними контрацептивами

Під час клінічних досліджень 57,5% жінок у віці 16-26 років і 31,2% жінок у віці 24-45 років, які отримали Гардасил, застосовували гормональні контрацептиви в період вакцинації. Застосування гормональних контрацептивів не впливало на якість імунної відповіді при застосуванні вакцини Гардасил.

Особливості застосування.

Рішення про вакцинацію слід прийняти з урахуванням ризику попереднього інфікування ВПЛ та потенційної користі від вакцинації.

Як і у випадку застосування всіх ін’єкційних вакцин, слід забезпечити набір препаратів для невідкладної терапії на випадок розвитку анафілактичних реакцій (розвиваються рідкісно) після введення вакцини. На випадок розвитку анафілактичних реакцій особа повинна бути під наглядом медичного працівника не менше 30 хвилин після вакцинації.

Синкопе (непритомність), що іноді супроводжується падінням, може виникати після або навіть перед будь-якою вакцинацією, особливо у підлітків, як психогенна відповідь на ін’єкцію голкою. Такий стан іноді може супроводжуватися кількома неврологічними ознаками, наприклад, тимчасове порушення зору, парестезія та тоніко-клонічні рухи кінцівок в період відновлення стану. Таким чином, після введення вакцини Гардасил слід спостерігати за станом пацієнтів протягом 15 хвилин. Важливо проводити процедуру в умовах, що дозволяють уникнути травми при непритомності.

Як і у випадку з іншими вакцинами, застосування препарату Гардасил не гарантує ефективності в усіх вакцинованих.

Гардасил забезпечує захист лише проти захворювань, викликаних ВПЛ типів 6, 11, 16 та 18 та меншою мірою — проти захворювань, викликаних спорідненими типами ВПЛ (дивися розділ «Імунологічні та біологічні властивості»). Тому слід продовжувати вживати запобіжні заходи проти захворювань, що передаються статевим шляхом.

Гардасил застосовується лише з профілактичною метою та не впливає на активні ВПЛ-інфекції або встановлене клінічне захворювання. Встановлено, що Гардасил не має терапевтичного ефекту і тому вакцина не призначена для лікування раку шийки матки, диспластичних захворювань високого ступеня градації шийки матки, піхви та вульви або генітальних кондилом. Вакцина не призначена для профілактики прогресування інших уражень, викликаних ВПЛ.

Гардасил не призначений для профілактики новоутворень внаслідок вакцинації проти типів ВПЛ у пацієнтів, інфікованих такими типами ВПЛ, що існували на час вакцинації (див. розділ «Імунологічні і біологічні властивості»).

При застосуванні вакцини Гардасил у дорослих жінок слід зважати на різну розповсюдженість типів ВПЛ у різних географічних зонах.

Вакцинація не є заміною рутинного скринінгу захворювань шийки матки. Оскільки жодна вакцина не забезпечує 100% ефективність, а Гардасил не забезпечує захист проти кожного типу ВПЛ або проти існуючих інфекцій ВПЛ, рутинний скринінг захворювань шийки матки залишається надзвичайно важливим та проводиться відповідно до місцевих рекомендацій.

Особам, що вакцинуються Гардасил не слід припиняти скринінг раку анального каналу, якщо він був рекомендований лікарем

Безпека та імуногенність вакцини оцінювалися у пацієнтів віком від 7 до 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) (дивися розділ «Імунологічні та біологічні властивості»). У осіб з порушенням імунологічної реактивності внаслідок застосування імуносупресантів, генетичного дефекту та з інших причин, реакція на вакцину може бути відсутньою.

Слід з обережністю вводити цю вакцину пацієнтам з тромбоцитопенією або будь-якими порушеннями згортання крові через підвищений ризик розвитку кровотечі після внутрішньом'язового введення.

Для визначення тривалості захисної реакції на даний час проводяться довгострокові дослідження (дивися розділ «Імунологічні і біологічні властивості»).

Дані про безпеку, імуногенність або ефективність, які підтверджують взаємозамінність Гардасил та інших вакцин проти ВПЛ, відсутні.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Вагітність.

Спеціальні дослідження застосування вакцини у вагітних жінок не проводилися. Протягом програми клінічної розробки препарату у 3 819 жінок (вакцина n=1894, плацебо n=1925) повідомлялося як мінімум про один випадок вагітності. У осіб, які застосовували препарат Гардасил або плацебо, не було суттєвих відмінностей у типах вроджених аномалій або кількості вагітностей з несприятливим результатом. Такі дані стосовно вагітних жінок (більше 1000 випадків) вказували на відсутність мальформацій, токсичності для плоду і новонародженого.

Дані застосування вакцини Гардасил у період вагітності не вказували на проблеми безпеки застосування препарату. Проте, цих даних недостатньо для того, щоб рекомендувати застосування вакцини Гардасил у період вагітності. Слід відкласти вакцинацію до завершення вагітності.

Годування груддю.

У жінок, які годують груддю, яким вводили Гардасил або плацебо протягом періоду вакцинації в ході клінічних досліджень, частота побічних реакцій у матерів та немовлят, яких годують груддю, порівнювалася між групою щеплених вакциною і групою щеплених плацебо. Крім цього, імуногенність вакцини порівнювалася у жінок, які годують груддю, та жінок, які не годують груддю, протягом періоду вакцинації. Тому Гардасил може використовуватися упродовж годування груддю.

Фертильність.

Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив відносно репродуктивної токсичності. При дослідженні на щурах не спостерігалося ніякого впливу на фертильність у самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводились.

Люди похилого віку

Дослідження ефективності при застосуванні вакцини у людей старше 45 років не проводились, тому застосування у даної категорії не рекомендовано.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Діти віком від 9 до 13 років включно

Гардасил можна застосовувати за схемою із двох доз (по 0,5 мл: 0 та 6 місяців).

Якщо другу дозу вводять раніше, ніж через 6 місяців після першої, то слід обов’язково ввести третю дозу.

Альтернативно, Гардасил можна застосовувати за трьохдозовою схемою (0,5 мл: 0, 2 та 6 місяців). Другу дозу слід вводити принаймні через 1 місяць після першої, а третю – як мінімум через 3 місяці після другої дози. Всі три дози слід ввести протягом 1 року.

Діти віком 14 років і дорослі

Гардасил слід застосовувати за трьохдозовою схемою (0,5 мл: 0, 2 та 6 місяців). Другу дозу слід вводити принаймні через 1 місяць після першої, а третю – як мінімум через 3 місяці після другої дози. Всі три дози слід ввести протягом 1 року.

Гардасил слід застосовувати відповідно до офіційних рекомендацій.

Особам, які отримали першу дозу вакцини Гардасил, рекомендовано завершити повний курс щеплення вакциною Гардасил.

Необхідність застосування бустерної дози не встановлена.

Спосіб застосування

Вакцину слід вводити шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Бажаним місцем введення є дельтовидний м'яз плеча або передньолатеральна область верхньої частини стегна.

Препарат не можна вводити внутрішньовенно. Підшкірний та внутрішньошкірний способи введення препарату не вивчалися; такі методи введення не рекомендовані.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Гардасил у дітей молодше 9 років не встановлені, даних немає.

Передозування.

Були повідомлення про випадки введення вакцини Гардасил у дозах, що перевищують рекомендовані. У цілому, профіль побічних реакцій при передозуванні був співставним з профілем при введенні рекомендованих разових доз вакцини Гардасил.

Побічні реакції.

A. Резюме профілю безпеки

В 7 клінічних дослідженнях (6 плацебо-контрольованих) учасникам вводили вакцину Гардасил або плацебо в день реєстрації у дослідженні, і надалі – приблизно через 2 і 6 місяців. Декілька осіб (0,2%) припинили участь у дослідженні з причини виникнення побічних реакцій. У всіх учасників досліджень (6 досліджень) та в заздалегідь визначеній підгрупі (1 дослідження) безпечність оцінювалася за записами спостереження в картці вакцинації, що реєструвалися впродовж 14 днів після кожної ін'єкції вакцини Гардасил або плацебо. Із учасників, у яких спостерігали за карткою вакцинації, 10 088 осіб отримували Гардасил (6 995 дівчаток і жінок у віці 9–45 років, 3 093 хлопчиків і чоловіків у віці 9–26 років на момент реєстрації в дослідження) і 7 995 осіб (5 692 дівчаток і жінок та 2 303 хлопчиків і чоловіків) отримували плацебо.

Найчастіше спостерігалися наступні побічні реакції: побічні реакції в місці ін'єкції (77,1% вакцинованих впродовж 5 днів після будь-якого візиту для проведення вакцинації) та головний біль (16,6% вакцинованих). Ці побічні реакції зазвичай були легкої або помірної інтенсивності.

B. Таблиця побічних реакцій

Клінічні дослідження

У Таблиці нижче представлені побічні реакції, пов'язані з введенням вакцини, що спостерігались у пацієнтів, яким вводили Гардасил, з частотою щонайменше 1,0%, а також з більшою частотою, ніж у групі щеплених плацебо.

Побічні реакції класифікуються за наступною частотою: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 —

Досвід постмаркетингового застосування

У таблиці нижче також представлені додаткові побічні реакції, які виникали спонтанно протягом постмаркетингового застосування вакцини Гардасил по всьому світу. Оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно від невстановленої кількості людей, не завжди можливо точно встановити їх частоту або причинно-наслідкий зв’язок з введенням вакцини. Як наслідок, частоту виникнення цих побічних реакцій визначено як "невідомо".

Таблиця. Побічні реакції після введення вакцини Гардасил за даними клінічних досліджень та постмаркетингового спостереження

Клас систем органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Невідомо

У місці ін’єкції: целюліт*

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Невідомо

Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура*, лімфаденопатія*, аутоімунна гемолітична анемія

Порушення з боку імунної системи

Невідомо

Реакції підвищеної чутливості, включаючи анафілактичні/ анафілактоїдні реакції *

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Невідомо

Гострий дисемінований енцефаломієліт*, запаморочення1*, синдром Гійєна-Барре*, синкопе, що зрідка супроводжувалися тоніко-клонічними судомами *

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Нудота

Невідомо

Блювання *

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто

Біль в кінцівках

Невідомо

Артралгія*, міалгія*

Порушення загального характеру, а також порушення, що виникають у місці введення

Дуже часто

У місці ін’єкції: еритема, біль, набряк

Часто

Лихоманка

В місці введення: гематома, свербіж

Невідомо

Астенія*, озноб*, слабкість*, нездужання*

* Побічні реакції, що виникли при постмаркетинговому застосуванні (частоту неможливо встановити за наявними даними).

1 Протягом клінічних досліджень запаморочення спостерігалося як найпоширеніша побічна реакція у жінок. У чоловіків більша частота виникнення запаморочення не спостерігалася в групі щеплення вакциною порівняно з групою щеплення плацебо.

Крім цього в клінічних дослідженнях наступні побічні реакції, які були визначені дослідником як пов’язані з вакциною або плацебо, спостерігалися з частотою нижче 1%:

Порушення з боку дихальних органів, органів грудної клітини та середостіння: рідкісні: бронхоспазм.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: поодинокі: кропив'янка.

9 випадків (0,06%) кропив'янки спостерігалися в групі Гардасил, а 20 випадків (0,15%) в групі плацебо, що містив ад'ювант.

У клінічних дослідженнях в групі по вивченню безпеки учасники повідомляли про будь-які нові медичні стани, що виникали в період спостереження. Серед 15706 осіб, які отримували Гардасил та 13617 осіб, які отримували плацебо, виявлено 39 випадків розвитку неспецифічного артриту/артропатії (24 в групі Гардасил та 15 в групі плацебо).

Клінічне дослідження за участю 843 здорових підлітків чоловічої і жіночої статі віком від 11 до 17 років введення першої дози Гардасил одночасно з комбінованою (інактивованою) бустерною вакциною для профілактики дифтерії, правця, кашлюку (ацелюлярний компонент) та (інактивованою) вакциною проти поліомієліту показало підвищення частоти виникнення набряку та болю в місці введення після одночасного застосування вакцин. Різниця в частоті виникненні становила слабкої або помірної інтенсивності.

Термін придатності. 3 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці, і при візуальній зміні фізичних властивостей суспензії.

Умови зберігання. Зберігати при температурі від 2 до 8 °С у захищеному від світла місці. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

Флакон

Первинна упаковка: по 0,5 мл (1 доза) суспензії у флаконі (об'єм 3 мл) з трубчатого боросилікатного скла типу I (USP/Eur.Ph.). Флакон укупорений хлорбутиловою пробкою з тефлоновим покриттям, під алюмінієвим обкатуванням, і закритий зеленою пластиковою кришкою.

Вторинна упаковка: по 1 або 10 флаконів вкладають в картонну коробку разом з інструкцією про медичне застосування.

Попередньо наповнений шприц

Первинна упаковка: по 0,5 мл (1 доза) суспензії в попередньо наповненому шприці (об'єм 1,5 мл) з боросилікатного скла типу 1 (USP/Eur.Ph.). Шприц із пристроєм для безпечного введення (або без нього), оснащений полікарбонатним захисним бромбутиловим ковпачком та поршнем, що зачинений пробкою із бутилкаучука та покритий силіконом. Попередньо наповнений шприц випускається у комплекті з 1 голкою.

1 попередньо наповнений шприц у комплекті з 1 голкою, поміщений у контурну коміркову упаковку.

6 попередньо наповнених шприців, кожний у комплекті з 1 голкою, поміщені в контурну коміркову упаковку.

Вторинна упаковка: по 1 або 6 попередньо наповнених шприців у комплекті з 1 голкою, поміщених в контурну коміркову упаковку, вкладають в картонну коробку разом з інструкцією про медичне застосування.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники:

Мерк Шарп і Доум Корп., США/Merck Sharp & Dohme Corp., USA

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності:

770 Самнейтаун Пайк, Вест Пойнт, РА 19486-0004, США/770 Sumneytown Pike, West Point, PА 19486-0004, USA

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands