ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДЕЗТРОН

(DEZTRON)

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid;

5 мл концентрату містять золедронової кислоти моногідрату 4,264 мг еквівалентно золедроновій кислоті 4 мг;

1 мл концентрату містить золедронової кислоти моногідрату 0,8528 мг еквівалентно золедроновій кислоті 0,8 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат трьохосновний дигідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС М05В А08.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

– Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Дезтрон вводять тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Перед введенням концентрату Дезтрону 4 мг/5 мл розводять у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Готовий розчин Дезтрону для інфузій вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Концентрат Дезтрону не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Перед введенням і під час введення Дезтрону необхідно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Дезтрону становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

При прийманні рішення щодо лікування пацієнтів з метастазами в кістках для профілактики подій з боку скелетної системи слід враховувати, що початок настання лікувального ефекту становить 2-3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Дезтрону становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливе лише після ретельної оцінки ризику застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування препаратом пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голтаіз рівня креатиніну в сироватці крові. Дезтрон не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатині ну з із рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), рекомендуються такі дози препарату:

Початковий рівень кліренсу креатиніну (мл/хв)

Рекомендована доза дезтрону (мг)*

>60

4 мг

50-60

3,5 мг*

40-49

3,3 мг*

30-39

3 мг*

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=0,66 мг•год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Дезтрону, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У ході клінічних досліджень порушення функції нирок було визначене таким чином:

– для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (

– для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або > 124 мкмоль/л), підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Терапію Дезтроном потрібно відновлювати лише після повернення рівня креатиніну до початкового рівня в межах 10% початкової величини. Терапію Дезтроном слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування.

Інструкції щодо приготування доз Дезтрону

Дози концентрату для розчину для інфузій в мл, які відповідають дозам Дезтрону в мг:

– 4,4 мл відповідає 3,5 мг;

– 4,1 мл відповідає 3,3 мг;

– 3,8 мл відповідає 3 мг.

Необхідну кількість рідкого концентрату слід розвести у 100 мл стерильного 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози для внушньовенної іфузії.

Побічні реакції.

Протягом трьох днів після застосування золедронової кислоти зазвичай повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міалгії і озноб. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

Найбільш важливими виявленими побічними реакціями були: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.

Інформація про частоту небажаних реакцій при застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг ґрунтується головним чином на даних, отриманих при проведенні тривалої терапії. Небажані реакції, пов’язані із застосуванням золедронової кислоти, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Побічні реакції класифіковані за частотою їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія; іноді – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – панцитопенія.

З боку імунної системи: іноді – реакції гіперчутливості; рідко – ангіоневротичний набряк.

З боку психіки: нечасто – занепокоєність, розлади сну; рідко – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: часто – головний біль; іноді – парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор, сонливість; дуже рідко – судомний припадок, оніміння та тетанія (як наслідок гіпокальціємії);

З боку органів зору: часто – кон’юнктивіти; іноді – помутніння зору, склерит та запалення очниці; дуже рідко – увеїт, епісклерит.

З боку серцево-судинної системи: іноді – артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь; артеріальна гіпотензія, що спричинює синкопе або циркуляторний колапс; рідко – брадикардія; дуже рідко – аритмія серця (як наслідок гіпокальціємії).

З боку дихальної системи: іноді – диспное, кашель, бронхоконстрикція; рідко – інтерстиціальне захворювання легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, анорексія; іноді – діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: іноді – свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини: часто – біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль, скутість суглобів; іноді – м’язові судоми, остеонекроз щелепи.

З боку нирок та сечостатевої системи: часто – ниркові порушення; іноді – гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату: часто – гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи); іноді – реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка; рідко – артрити та набряк суглобів як прояви гостро фазних реакцій.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто – гіпофосфатемія; часто – підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; іноді – гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Порушення функції нирок

При застосуванні золедроної кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. На підставі аналізу даних з безпеки золедроної кислоти щодо попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними з застосуванням золедронової кислоти, була такою: множинна мієлома – 3,2%, рак простати – 3,1%, рак молочної залози – 4,3%, рак легень та інші солідні пухлини – 3,2%. Фактори, що можуть підвищувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або однократному однократному застосуванні золендронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували золедронову кислоту. Багато хто із цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, як наприклад видалення зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, наявні захворювання ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідкового зв’язку не доведено, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Фібриляція передсердь

При оцінюванні ефективності та безпеки золедронової кислоти у пацієнток з постменопаузальним остеопорозом, загальначастота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5% у групі пацієнток, які отримували золедронову кислоту в дозі 5 мг і 1,9% у групі плацебо. Причина виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь не встановленавстановлена.

Гострофазові реакції

Ці небажані реакції, включають сукупність симптомів, таких як гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею, артралгію та артрит з подальшим набряком суглобів. Дані реакції можуть починатися в перші 3 дні після інфузії Дезтрону.

Атипові переломи стегнової кістки

Рідко повідомлялося про гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (побічна реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, пов’язані з гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком золедронової кислоти при застосуванні по затвердженим показанням. Є достатньо доказів, що підтверджують зв'язок між терапією золедронової кислоти та розвитком гіпокальціємії, і як наслідок розвитку серцевої аритмії. Крім того, є докази зв'язку між гіпокальціємією та розвитком неврологічних ускладнень (у тому числі судоми, оніміння і тетанія).

Передозування.

Клінічний досвід терапії гострого передозування Дезтроном обмежений. Пацієнти, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, повинні знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки може виникнути порушення функції нирок (у т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (у т.ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії рекомендується проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дезтрон протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи вади розвитку. Потенційний ризик для людини невідомий.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується золедронова кислота в грудне молоко людини.

Фертильність

Потенційний небажаний вплив золедронової кислоти на фертильність вивчався на щурах батьківського та F1 поколінь. В результаті виявлено надмірно посилений фармакологічний ефект, що розглядається як пов’язаний з гальмуванням мобілізації скелетного кальцію препаратом, що зумовило розвиток перинатальної гіпокальціемії, що є ефектом класу біфосфонатів, дистоцію та дострокове припинення дослідження. Таким чином, результати не дають можливості зробити остаточні висновки щодо впливу золедронової кислоти на фертильність у людей.

Діти. Дезтрон не рекомендується застосовувати в педіатричній практиці через обмежений досвід застосування препарату дітям.

Особливості застосування.

Після розкриття флакона розчин хімічно і фізично стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8 ºC. З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно. Коли ж ні, за час і умови зберігання препарату до моменту застосування несе відповідальність користувач; препарат зазвичай слід зберігати не більше 24 годин при температурі 2-8 ºC. Перед застосуванням препарат необхідно нагріти до кімнатної температури.

Загальні

Перед введенням Дезтрону слід переконатися в достатній гідратації пацієнтів. Гіпергідратації слід уникати у пацієнтів з ризиком розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні параметри, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно перевірити після початку терапії Дезтроном. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіпомагніємія, може бути необхідна короткочасна додаткова терапія. Неліковані пацієнти з гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Пацієнти, які одержують терапію Дезтроном, не повинні одночасно лікуватися іншими препаратами, які містять золендронову кислоту, також не повинні застосовувати будь-які інші бісфосфонати одночасно.

Порушення функції нирок

При вирішенні питання про застосування Дезтрону хворим з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок слід дослідити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістки з метою запобігання симптомам, пов’язаним з хребтом, слід враховувати, що початок ефекту настає через 2-3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли Дезтрону або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано дотепер. Хоча при введенні Дезтрону в дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе. Повідомлялося про ниркові ускладнення, прогресування ниркової недостатності та діаліз у пацієнтів після застосування початкової дози або одноразового введення 4 мг золедронової кислоти. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов’язаних із захворюваннями хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози Дезтрону у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози Дезтрону (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення в межах 10% від початкової величини.

У зв’язку з потенційним впливом бісфосфонатів, у тому числі Дезтрону, на функцію нирок, відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (під час клінічних випробувань визначається як креатинін сироватки > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, креатинін сироватки > 265 мкмоль/л або > 3 мг/дл для пацієнтів з метастазами в кістки на початку і лише обмеженими фармакокінетичними даними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатиніну

Порушення функції печінки

Відсутні певні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи було зареєстровано у пацієнтів, переважно з онкологічними захворюваннями, які отримували лікування препаратами, що перешкоджають резорбції кісткової тканини, такими як золедронова кислота. Багато з цих пацієнтів також отримували хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість випадків була пов’язана зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Факторами ризику, які повинні братися до уваги, при оцінюванні ризику розвитку остеонекрозу щелепи, являються:

- застосування біфосфанів (вищий ризик у сильнодіючих сполук), метод застосування (ризик вищий при парентеральному застосуванні) та акумулювання дози;

- рак, хіміотерапія; променева терапія, терапія кортикостероїдами, куріння;

- стоматологічні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, пародонтоз, інвазивні стоматологічні процедури та погано прилеглі зубні протези.

У пацієнтів із вищезазначеними супутніми факторами ризику до початку лікування бісфосфонатами потрібно проводити стоматологічне обстеження з відповідною стоматологічною профілактикою.

Під час лікування цим хворим слід уникати інвазивних стоматологічних процедур, якщо це можливо. Пацієнтам, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Для пацієнтів, які потребують стоматологічної процедури, немає даних щодо зниження ризику некрозу щелепи у результаті припинення лікування бісфосфонатами. Лікар, який веде пацієнта, даючи клінічну оцінку, повинен керуватися планом ведення кожного пацієнта з урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Кістково-м’язовий біль

У ході постмаркетингових досліджень повідомлялося про тяжкий, а іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовували золедронову кислоту. Однак такі повідомлення були нечастими. Час до появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів відзначалося зменшення вираженості симптомів після припинення лікування. У цих пацієнтів відзначали рецидив симптомів при відновлюванні лікування золедроновою кислотою або іншим бісфосфонатом.

Атипові переломи стегнової кістки

Атипові підвертлюжні і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані при застосуванні бісфосфонатів, в першу чергу, у пацієнтів, яким застосовували довготривале лікування остеопорозу. Поперечні або короткі косі переломи можуть виникнути в будь-якому місці вздовж кістки стегна від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надвиростка. Переломи виникають після мінімальної травми чи без травми, деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху протягом кількох тижнів або місяців, що часто асоціюється із характерною рисою стрес-переломів, перш ніж виникає повний переломом стегнової кістки. Переломи часто двосторонні, тому необхідно провести обстеження протилежної стегнової кістки у пацієнтів, яким застосовують терапію бісфосфонатами, які перенесли перелом тіла стегнової кістки. Також надходила інформація про погане зрощування цих переломів. Потрібно розглянути доцільність припинення терапії бісфосфонатами пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегна, виходячи із оцінки клінічного стану пацієнта, з урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Необхідно рекомендувати пацієнтам під час лікування бісфосфонатами повідомляти про будь-який біль у ділянці стегна або паху. Пацієнтів з такими симптомами потрібно обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Кількість натрію у препараті Дезтрон

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в дозі, тобто є практично вільним від натрію.

Гіпокальціємія

Повідомлялось про випадки гіпокальціємії у пацієнтів, що застосовували золедронову кислоту. На фоні тяжкої гіпокальціємії розвивалися серцеві аритмії та неврологічні ускладнення (включаючи судоми, оніміння і тетанія). Повідомлялося про випадки тяжкої гіпокаліємії, які вимагали госпіталізації пацієнта. В деяких випадках, гіпокальціємія може бути життєво небезпечною.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Побічні ефекти, такі як запаморочення і сонливість, можуть впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами, тому не рекомендується керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не було відмічено клінічної значущої взаємодії при застосуванні золедронової кислоти одночасно з часто застосованими лікарськими засобами: протипухлинними препаратами, сечогінними засобами, антибіотиками, аналгетиками. Золедронова кислота не виявляє істотного зв’язування з білками плазми крові і не пригнічує ферменти системи цитохрому P450 людини за даними, отриманими в ході дослідженьin vitro, але ніяких спеціальних клінічних досліджень щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилося.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів разом з аміноглікозидами, оскільки обидва препарати можуть спричинювати адитивний вплив, що призводить до зниження рівня сироваткового кальцію на більш тривалий термін, ніж потрібно.

Необхідно бути обережним при застосуванні Дезтрону разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратами. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою ймовірність підвищення ризику розвитку ниркової дисфункції може бути збільшена при застосуванні золедронової кислоти в поєднанні з талідомідом.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному лікуванні золедроновою кислотою та антиангіогенними (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами, оскільки існують дані про підвищення ризику виникнення остеонекрозу щелепи у таких пацієнтів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є інгібітором остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що приводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. У ході довготривалих досліджень на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Золедронова кислота може мати такі антиметастатичні властивості:

іn vivo – інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію;

іn vitro – інгібіція остеобластної проліферації, пряма цитостатична дія, пряма проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Після разової та багаторазової інфузії золедронової кислоти протягом 5 та 15 хв у дозах 2 мг, 4 мг, 8 мг та 16 мг її концентрація в плазмі крові швидко збільшується та досягає піку наприкінці періоду інфузії, після чого концентрація швидко знижується. Через 24 години вміст золедронової кислоти в плазмі крові становить менше 1% від максимального вмісту одразу після введення. Після цього ще протягом достатньо тривалого часу золедронова кислота виявляється в плазмі крові на рівні 0,1% від максимального вмісту після введення аж до повторної інфузії на 28-й день.

Золедронова кислота виводиться у 3 етапи:

1 та 2 етап: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напіввиведення 0,24 години та 1,87 години;

3 етап: довготривала фаза виведення з кінцевим періодом напіввиведення, що становить 146 годин.

Золедронова кислота не метаболізується та виводиться нирками у незміненому стані.

У перші 24 години із сечею екскретується 39 ± 16% введеної дози. Залишкова кількість препарату зв’язується з кістковою тканиною. Після цього повільно триває зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системну циркуляцію та її виведення нирками. Загальний плазмовий кліренс препарату становить 5,04 ± 2,5 л/г та не залежить від дози препарату. Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у хворих на гіперкальціємію, у пацієнтів з печінковою або тяжкою нирковою недостатністю не вивчені. Золедронова кислота не має спорідненості з компонентами крові. Зв’язування з білками плазми низьке (приблизно 56%) та не залежить від концентрації препарату.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Несумісність. З метою запобігання несумісності Дезтрон підлягає розведенню в стерильному 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози.

Препарат не слід змішувати з розчинами, які містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як розчин Рінгера. Ці розчини повинні бути введені у вигляді одноразового внутрішньовенного введення окремою системою для інфузій.

Не було виявлено несумісності з скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози).

Термін придатності. 30 місяців.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 5 мл препарату у флаконах. Флакони закриті гумовими пробками та обтиснуті алюмінієвими кришечками з поліпропіленовими кришечками. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Актавіс Італія С.п.А.

Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.