Wie SARMs entstanden sind

SARMs – selektive Androgenrezeptor-Modulatoren – werden in Fitnessstudios oft als „sichere Alternative zu Steroiden“ angepriesen. Allerdings ist noch kein Arzneimittel dieser Klasse in den USA oder der EU als Arzneimittel registriert. Die Herausgeber erzählen, woher die Idee zu SARMs kam, wie die klinische Entwicklung verlief und warum diese Verbindungen früher auf dem Schwarzmarkt landeten als in Apotheken.

Der Traum vom „perfekten Anabolikum“

Seit den 1950er Jahren versuchen Pharmakologen, die gewünschten anabolen Wirkungen von Testosteron – Wachstum von Muskeln und Knochen – von androgenen Wirkungen zu trennen: Auswirkungen auf Prostata, Haut, Haare und Stimme. So entstanden Nandrolon, Oxandrolon und andere Steroide, aber alle blieben Derivate des Steroidkerns und behielten einen erheblichen Teil der unerwünschten Wirkungen bei.

Das grundlegende Problem bestand darin, dass alle diese Effekte durch denselben Androgenrezeptor vermittelt werden. Dihydrotestosteron, das unter der Wirkung von 5-Alpha-Reduktase gebildet wird, verstärkt die Wirkung von Androgenen speziell in der Prostata und der Haut, und die Aromatisierung führt zu östrogenen Wirkungen. Steroidmoleküle sind Substrate dieser Enzyme, was die Möglichkeiten der „Feinabstimmung“ einschränkt.

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) sind ein Beispiel dafür, dass Selektivität grundsätzlich möglich ist. Tamoxifen und Raloxifen wirken in einigen Geweben als Antagonisten und in anderen als Agonisten. Der Erfolg von SERMs in der Medizin in den 1990er Jahren inspirierte Forscher dazu, einen ähnlichen Ansatz für den Androgenrezeptor zu suchen.

Der medizinische Bedarf an solchen Hilfsmitteln war real: Sarkopenie bei älteren Menschen, Kachexie bei Krebs und chronischen Krankheiten, Osteoporose, Genesung nach längerer Immobilisierung. Ein Medikament, das Muskeln und Knochen unterstützt, ohne die Prostata zu stimulieren, hätte einen großen Markt.

Von Antiandrogenen bis zu den ersten SARMs

Ein unerwarteter Ausgangspunkt waren nichtsteroidale Antiandrogene – Flutamid, Bicalutamid, Hydroxyflutamid, die bei Prostatakrebs eingesetzt werden. Sie binden an den Androgenrezeptor, blockieren ihn aber. Chemiker haben herausgefunden, dass kleine Veränderungen in ihrer Struktur einen Antagonisten in einen Agonisten verwandeln können.

1998 veröffentlichte die Gruppe von James Dalton und Duane Miller von der University of Tennessee in der Zeitschrift Biochemical and Biophysical Research Communications einen Artikel über die Entdeckung nichtsteroidaler Androgene, die auf dem Arylpropionamid-Gerüst von Bicalutamid basieren. Diese Veröffentlichung gilt allgemein als Beginn der SARM-Geschichte. Ein Jahr später formulierte Negro-Vilar im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism das Konzept der SARMs als neuen Ansatz zur Androgentherapie.

Bereits die ersten präklinischen Arbeiten an Ratten zeigten, dass bestimmte Verbindungen die Masse des Musculus levator ani (ein klassischer Test für anabole Aktivität) stärker erhöhen als die Masse der Prostata und der Samenbläschen. Es ist dieses Verhältnis, das in wissenschaftlichen Publikationen zur „Visitenkarte“ von SARM geworden ist.

Wichtig ist, dass die Selektivität von SARMs relativ ist: Beim Menschen hemmen sie immer noch die Produktion von Gonadotropinen und ihrem eigenen Testosteron und senken den HDL-Spiegel, d. h. sie haben systemische androgene Wirkungen, wenn auch in einem anderen Profil als Steroide.

Klinische Entwicklungen: Versprechen und Enttäuschungen

Enobosarm von der Firma GTx hat die größten Fortschritte gemacht. In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Krebspatienten mit Muskelschwund (Dobs et al., 2013) erhöhte es die fettfreie Körpermasse im Vergleich zu Placebo. In den darauffolgenden Phase-3-Studien der POWER-Serie war das funktionelle Ergebnis jedoch nicht überzeugend genug für eine Registrierung.

Ligandrol wurde an gesunden jungen Männern untersucht: Eine Studie von Basaria et al. (2013) zeigte einen dosisabhängigen Anstieg der fettfreien Masse über 21 Tage der Verabreichung bei gleichzeitiger Unterdrückung von Gesamttestosteron, GH und HDL. Nach dem Stoppen kehrten die Indikatoren zum Wochenende zurück, die langfristigen Auswirkungen wurden jedoch nicht untersucht.

Eine Rezension von Narayanan, Coss und Dalton (2018) fasst zusammen: SARMs haben die Fähigkeit gezeigt, die Muskelmasse zu erhöhen, aber die Umsetzung dieser Wirkung in klinisch relevante Ergebnisse – Kraft, Funktion, Lebensqualität, Überleben – muss noch erreicht werden. Für die Regulierungsbehörden reichen nur „Kilogramm Muskelmasse“ nicht aus.

Einige Unternehmen haben SARMs auf andere Indikationen ausgerichtet, insbesondere auf hormonabhängigen Brustkrebs, bei dem der Androgenrezeptor als Tumorsuppressor wirken kann. Das heißt, die Geschichte der Klasse ist noch nicht abgeschlossen, aber sie ist viel bescheidener, als die Werbung verspricht.

Wie SARMs in den Sport kamen

Die Anti-Doping-Community reagierte auf SARMs, bevor sie auf den Massenmarkt kamen. Die WADA hat sie 2008 unter Abschnitt S1 Anabolika in die Liste der verbotenen Substanzen aufgenommen und Labore, insbesondere in Köln, haben im Vorfeld auf der Grundlage präklinischer Daten Nachweismethoden entwickelt.

Die ersten positiven Tests auf SARM bei Sportlern tauchten Anfang der 2010er Jahre auf und seitdem nimmt die Zahl solcher Fälle stetig zu. Darunter sind Fälle, in denen Sportler eine Kontamination mit Lebensmittelzusatzstoffen behaupteten und ein Teil dieser Erklärungen durch Produktanalysen bestätigt wurde.

• SARMs sind relativ einfach zu synthetisieren und die orale Form eignet sich für den nichtmedizinischen Gebrauch.
• Sie werden als „Forschungschemikalien“ mit der Kennzeichnung „Nicht für den menschlichen Verzehr“ verkauft.
• Die fehlende Registrierung erzeugte die Illusion eines „noch nicht verbotenen“ Produkts.
• Soziale Netzwerke verbreiten den Mythos von „milden“ SARMs ohne Nebenwirkungen.

Unabhängig davon ist zu erwähnen, dass Cardarin (GW501516) und SR9009, die im selben Marktsegment beliebt sind, keine SARMs sind: Der erste ist ein PPAR-Delta-Rezeptor-Agonist, dessen Entwicklung aufgrund von Karzinogenität bei Tieren gestoppt wurde, der zweite ist ein Ligand von Rev-Erb-Proteinen. Sie werden oft unter demselben Etikett verkauft, was die Verwirrung nur noch verstärkt.

Grauer Markt und Risiken

Eine 2017 in JAMA veröffentlichte Studie von Van Waggoner et al. analysierte Produkte, die online als SARMs vermarktet werden. Nur etwa die Hälfte davon enthielt den deklarierten Stoff, ein großer Teil entsprach nicht der Menge auf dem Etikett und einige enthielten andere nicht deklarierte Verbindungen oder überhaupt keine SARMs.

Im Jahr 2017 gab die FDA eine Verbraucherwarnung zu Produkten heraus, die SARMs enthalten, und wies auf die Risiken schwerwiegender Nebenwirkungen wie Leberschäden, Herzinfarkte und Schlaganfälle hin. Diese Warnungen basierten auf Berichten über unerwünschte Ereignisse und Daten zu systemischen Auswirkungen aus der Klasse.

Seit Ende der 2010er Jahre erscheinen in der medizinischen Literatur Beschreibungen von medikamenteninduzierten Leberschäden nach der Anwendung von SARMs, vor allem Ligandrol und RAD140. Einzelfälle belegen zwar keine hohe Häufigkeit, widerlegen aber eindeutig die These der „vollständigen Sicherheit“.

Es wurde auch gezeigt, dass SARMs die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse unterdrücken, HDL senken und die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können. Langzeitdaten zur Sicherheit bei Menschen, die sie über Monate oder Jahre hinweg einnehmen, liegen praktisch nicht vor.

Redaktionelle Schlussfolgerungen

SARMs entstanden Ende der 1990er Jahre als Versuch, nichtsteroidale Androgene mit Gewebeselektivität herzustellen. Die Idee erwies sich als wissenschaftlich interessant, doch seit einem Vierteljahrhundert wurde kein Medikament dieser Klasse registriert.

SARMs sind seit 2008 im Sport verboten und ihre Qualität ist auf dem illegalen Markt nicht vorhersehbar. „Selektivität“ bedeutet nicht Sicherheit: In Studien und klinischen Fällen wurde über Hormonsuppression, Lipidveränderungen und Hepatotoxizität berichtet.

Die Geschichte von SARM ist ein gutes Beispiel dafür, wie aus einem Work-in-Progress ein Massenprodukt werden kann, bevor Sicherheitsdaten verfügbar sind.

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Liste der verwendeten Literatur

1. Dalton JT, Mukherjee A, Zhu Z, Kirkovsky L, Miller DD. Discovery of nonsteroidal androgens. Biochem Biophys Res Commun. 1998;244(1):1–4.
2. Negro-Vilar A. Selective androgen receptor modulators (SARMs): a novel approach to androgen therapy for the new millennium. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3459–3462.
3. Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol Cell Endocrinol. 2018;465:134–142.
4. Dobs AS, Boccia RV, Croot CC, et al. Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013;14(4):335–345.
5. Basaria S, Collins L, Dillon EL, et al. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):87–95.
6. Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, Deuster PA, Eichner D. Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the internet. JAMA. 2017;318(20):2004–2010.
7. World Anti-Doping Agency. Prohibited List: S1.2 Other anabolic agents. Montreal: WADA (актуальна редакція).