Die Pharmakokinetik beantwortet einfache, aber wichtige Fragen: Wie schnell gelangt Testosteroncypionat ins Blut, wie lange bleibt es dort, in was verwandelt es sich und wie verlässt es den Körper. Dies hängt von der Stabilität des Hormonspiegels während der Behandlung und der Art der Schwankungen des Wohlbefindens zwischen den Injektionen ab. Die Herausgeber analysieren jede Phase gemäß den offiziellen Anweisungen und der pharmakologischen Literatur.
Absaugung: So funktioniert das Öldepot
Testosteroncypionat wird intramuskulär in Form einer öligen Lösung verabreicht. Nach der Injektion bildet sich im Muskel ein Depot, aus dem der Ester nach und nach in das wässrige Milieu aus Interzellularflüssigkeit und Blut übergeht. Dieser Übergang ist das langsamste Glied des gesamten Prozesses und wird daher als Grenzstadium der Pharmakokinetik bezeichnet.
Die hohe Lipophilie von Cyclopentylpropionatether bedeutet, dass das Molekül „bevorzugt“ im Öl bleibt. Je länger und voluminöser der Carbon-Schwanz ist, desto langsamer erfolgt die Freisetzung. Im Fall von Cypionat führt dies normalerweise in den ersten Tagen nach der Injektion zu einem Spitzenwert der Testosteronkonzentration, gefolgt von einem allmählichen Rückgang.
Pharmakologen nennen diese Situation „Flip-Flop“-Kinetik: Die scheinbare Halbwertszeit des Medikaments wird nicht durch die Geschwindigkeit der Testosteronentfernung aus dem Blut bestimmt, sondern durch die Geschwindigkeit seiner Freisetzung aus dem Depot. Die eigene Halbwertszeit des freien Testosterons im Blut ist sehr kurz, während das Ätherdepot die Wirkung nach unten „dehnt“.
Die Absorptionsrate wird durch das Injektionsvolumen, die Injektionsstelle (Gesäß-, Oberschenkel- oder Deltamuskel), die Blutversorgung des Gewebes, die Dicke der subkutanen Fettschicht und die Zusammensetzung der Ölbasis beeinflusst. Daher kann das Konzentrationsprofil bei verschiedenen Personen und sogar bei derselben Person mit unterschiedlichen Injektionen unterschiedlich sein (Shoskes et al., 2016).
Verteilung und Bindung an Blutproteine
Nach dem Eintritt ins Blut wird der Ester durch Esterasen schnell hydrolysiert und normales Testosteron zirkuliert. Der größte Teil davon bindet an Plasmaproteine: stark an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und schwach an Albumin. Nur ein kleiner freier Anteil, klassischen Schätzungen zufolge etwa zwei Prozent, steht den Zellen direkt zur Verfügung.
Der SHBG-Spiegel ist bei verschiedenen Menschen unterschiedlich und verändert sich unter dem Einfluss von Alter, Körpergewicht, Schilddrüsenfunktion, Leberzustand und Androgenen selbst. Supraphysiologische Konzentrationen von Androgenen reduzieren SHBG, was den Anteil an freiem Hormon erhöht. Für die Wirkungsbeurteilung ist daher nicht nur das gesamte, sondern auch das freie Testosteron wichtig, das nach der Vermeulen-Formel berechnet oder mit Referenzmethoden gemessen wird (Vermeulen et al., 1999; Rosner et al., 2007).
Testosteron wird in Geweben mit einer hohen Dichte an Androgenrezeptoren und Stoffwechselenzymen verteilt: Skelettmuskeln, Leber, Haut, Prostata, Gehirn, Knochenmark, Fettgewebe. Aromatase ist besonders im Fettgewebe aktiv, was erklärt, warum bei Menschen mit einer größeren Fettmasse ein Teil des Testosterons intensiver in Östradiol umgewandelt wird.
Schwankungen des GH und der freien Fraktion erklären, warum zwei Patienten mit dem gleichen Gesamttestosteronspiegel unterschiedliche klinische Symptome aufweisen können. Für den Arzt ist dies ein Argument, die Testergebnisse im Kontext und nicht nur anhand einer Zahl zu bewerten.
Halbwertszeit und Schwankungen des Hormonspiegels
Die Halbwertszeit ist die am häufigsten nachgefragte Eigenschaft eines Äthers. Die Anweisungen für das ursprüngliche intramuskuläre Präparat Depo-Testosteron geben an, dass die Halbwertszeit von Testosteroncypionat etwa acht Tage beträgt. In pharmakologischen Übersichten werden leicht unterschiedliche Werte angegeben, die unterschiedliche Messbedingungen widerspiegeln.
Zum Vergleich: Das im Blut zirkulierende eigene Testosteron hat eine Halbwertszeit in der Größenordnung von mehreren zehn Minuten. Das heißt, es sind der Ester und das Öldepot, die die Wirkungsdauer um mehrere Größenordnungen verlängern.
Der praktische Nutzen dieser Kennzahl liegt in der Amplitude der Schwankungen. Je länger das Injektionsintervall im Vergleich zur Halbwertszeit ist, desto höher ist der Höchstwert nach der Injektion und desto niedriger der Tiefstwert vor der nächsten. Bei Patienten unter Substitutionstherapie äußert sich dies in zyklischen Schwankungen von Energie, Stimmung und Libido sowie, im Extremfall, in einem erhöhten Risiko für Erythrozytose.
Daher empfehlen klinische Leitlinien, den Testosteronspiegel unter injizierbaren Estern nach Ermessen des Arztes in der Mitte zwischen den Injektionen oder vor der nächsten Injektion zu bestimmen und die Dosis oder das Injektionsintervall entsprechend den Ergebnissen anzupassen (Bhasin et al., 2018).
Metabolismus: Wozu wird Testosteron umgewandelt?
Der Testosteronstoffwechsel findet primär in der Leber sowie in peripheren Geweben statt. Die wichtigsten Stoffwechselwege sind die Reduktion durch 5-alpha- und 5-beta-Reduktasen, die Oxidation der 17-beta-Hydroxylgruppe und die Aromatisierung. Ein kleiner Teil des Testosterons wird in die aktiven Metaboliten DHT und Estradiol umgewandelt, die jeweils eigene biologische Wirkungen haben.
Der Großteil des Hormons wird letztendlich in inaktive 17-Ketosteroide, vorwiegend Androsteron und Etiocholanolon, umgewandelt. Diese Verbindungen werden, wie unverändertes Testosteron, anschließend mit Glucuronsäure oder Sulfat konjugiert, wodurch sie wasserlöslich und für die renale Ausscheidung geeignet werden (Schänzer, 1996).
| Schritt | Schlüsselenzyme | Produkte |
|---|---|---|
| Esterhydrolyse | Nicht-spezifische Esterasen | Testosteron + Cyclopentylpropionsäure |
| Aktivierung | 5α-Reduktase, Aromatase | DHT, Estradiol |
| Inaktivierung | 5α/5β-Reduktasen 17β-HSD, 3α-HSD | Androsteron, Etiocholanolon, Androstandiole |
| Konjugation | UGT (insbesondere UGT2B17), Sulfotransferasen | Glucuronide und Sulfate |
| Ausscheidung | Nieren, teilweise Darm | Konjugate im Urin, zu einem kleinen Teil im Stuhl |
Ein interessantes Beispiel für genetische Variabilität ist das Enzym UGT2B17, das Testosteron glucuronidiert. Die Deletion des entsprechenden Gens tritt in verschiedenen Bevölkerungsgruppen mit unterschiedlicher Häufigkeit auf und reduziert die Testosteronausscheidung im Urin signifikant. Die Studie von Jakobsson et al. (2006) zeigte, dass dieser Polymorphismus die großen Unterschiede in der Testosteronausscheidung zwischen verschiedenen Männergruppen erklärt.
Diese Daten sind nicht nur für die Pharmakologie, sondern auch für die Anti-Doping-Kontrolle von Bedeutung: Aufgrund individueller Unterschiede stützen sich moderne Labore nicht auf feste Grenzwerte, sondern auf das individuelle Steroidprofil des Athleten im biologischen Pass und auf Bestätigungsmethoden.
Ausscheidung und Einflussfaktoren
Gemäß der Gebrauchsanweisung für injizierbare Testosteronpräparate werden etwa 90 % der verabreichten Dosis über den Urin in Form von Testosteronkonjugaten und seinen Metaboliten mit Glucuron- und Schwefelsäure ausgeschieden. Etwa 6 % werden über den Stuhl ausgeschieden, hauptsächlich in unkonjugierter Form.
Cyclopentylpropionsäure, die nach Hydrolyse des Esters freigesetzt wird, wird separat metabolisiert und ist in therapeutischen Mengen klinisch nicht relevant. Die ölige Grundlage wird allmählich in das Gewebe aufgenommen.
- Leberfunktion: Bei schweren Erkrankungen verändern sich der Steroidstoffwechsel und der GSH-Spiegel.
- Nierenfunktion: Beeinflusst die Ausscheidung der Konjugate und erfordert die Beachtung der Gebrauchsanweisung.
- Alter und Körpergewicht: Verändern SHBG, Aromataseaktivität und Hormonverteilung.
- Gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente: Die Gebrauchsanweisung weist auf mögliche Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulanzien, Insulin und Kortikosteroiden hin.
Es dauert mehrere Wochen, bis der Testosteronspiegel nach der letzten Injektion wieder den Ausgangswert erreicht. Dies bedeutet jedoch nicht, dass der Körper wieder „normal“ ist. Die Wiederherstellung der körpereigenen Hormonproduktion hängt vom Zustand der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse ab und kann deutlich länger dauern als die Elimination des Arzneimittels selbst.
Die Pharmakokinetik beantwortet die Frage, wo und in welcher Menge sich das injizierte Hormon befindet, beschreibt aber nicht vollständig die Folgen seiner Wirkung. Hierfür müssen die Pharmakodynamik und die Wirkung auf das endokrine System berücksichtigt werden, die Gegenstand separater redaktioneller Beiträge sind.
Redaktionelle Schlussfolgerungen
Testosteron Cypionat ist ein Depotpräparat, dessen Wirkungsgeschwindigkeit durch die langsame Freisetzung aus der Öllösung bestimmt wird. Die Packungsbeilage gibt eine Halbwertszeit von etwa acht Tagen an, das tatsächliche Konzentrationsprofil ist individuell.
Nach der Esterhydrolyse bindet Testosteron an Plasmaproteine, wird teilweise in DHT und Estradiol umgewandelt und größtenteils in der Leber inaktiviert und als Konjugate über den Urin ausgeschieden.
Das Verständnis der Pharmakokinetik erklärt, warum der richtige Zeitpunkt der Blutentnahme für die Analyse in der Substitutionstherapie wichtig ist und warum das Wohlbefinden zwischen den Injektionen schwanken kann. Jegliche Änderungen des Behandlungsschemas sollten nur von einem Arzt vorgenommen werden.
Wir empfehlen Ihnen anschließend die Lektüre der Artikel „Welche Tests sollten bei der Anwendung von Testosteron-Cypionat überwacht werden?“, „Die Wirkung von Testosteron-Cypionat auf die körpereigene Testosteronproduktion“ und „Der Wirkmechanismus von Testosteron-Cypionat“.
Liste der verwendeten Literatur
- Pfizer. Depo-Testosterone (testosterone cypionate) injection: prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.
- Shoskes JJ, Wilson MK, Spinner ML. Pharmacology of testosterone replacement therapy preparations. Transl Androl Urol. 2016;5(6):834â843.
- Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001â1020.
- Jakobsson J, Ekström L, Inotsume N, et al. Large differences in testosterone excretion in Korean and Swedish men are strongly associated with a UDP-glucuronosyl transferase 2B17 polymorphism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):687â693.
- Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666â3672.
- Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, Sluss PM, Raff H. Position statement: utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):405â413.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715â1744.
- Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds). Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 4th ed. Cambridge University Press; 2012.
