ФЕМОСТОН табл. 1мг/10мг №28

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ФЕМОСТОН®

(FEMOSTON®)

Склад:

таблетка естрадіолу

діюча речовина: 1 таблетка містить естрадіолу 1 мг або 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкове покриття – Опадрі Y-1-7000 білий (гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е-171)) – тільки для таблеток, які містять 1 мг естрадіолу, Опадрі OY-6957 рожевий (гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, тальк, заліза оксид червоний (Е-172), заліза оксид чорний (Е-172), заліза оксид жовтий (Е-172), титану діоксид (Е-171)) – тільки для таблеток, які містять 2 мг естрадіолу;

таблетка естрадіолу/дидрогестерону

діючі речовини: 1 таблетка містить естрадіолу 1 мг або 2 мг, дидрогестерону 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкове покриття – Опадрі II сірий 85F27664 (поліетиленгліколь 3350, тальк, спирт полівініловий, заліза оксид чорний (Е-172), титану діоксид (Е-171)) – тільки для таблеток, які містять 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону, Опадрі жовтий OY-02В22764 (гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, тальк, заліза оксид жовтий (Е-172), титану діоксид (Е-171)) – тільки для таблеток, які містять 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять гестагени і естрогени для послідовного застосування. Код АТС G03F B08.

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок у постменопаузний період не раніше ніж через 6 місяців з моменту останньої менструації.

Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузальний період при високому ризику переломів у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу.

Протипоказання.

– Діагностований у минулому або підозрюваний рак молочних залоз;

– діагностовані у минулому або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія);

– встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення (наприклад менінгіома);

– вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу;

– нелікована гіперплазія ендометрія;

– наявна венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій) або венозна тромбоемболія у минулому;

– відомі тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну див. розділ «Особливості застосування»);

– активні або недавні тромбоемболічні захворювання артерій (наприклад стенокардія,

інфаркт міокарда);

– гострі захворювання печінки, а також наявність захворювань печінки в минулому,

якщо показники функції печінки не нормалізувалися;

– відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин

препарату;

– порфірія.

Спосіб застосування та дози.

Для прийому внутрішньо.

Естроген приймають постійно. Прогестаген додають послідовно на останні 14 днів 28-денного циклу.

Лікування починається з прийому однієї таблетки, що містить 1 або 2 мг естрадіолу, 1 раз на добу, щодня протягом перших 14-ти днів 28-денного циклу; після чого протягом наступних 14 днів приймають по 1 таблетці, що містить 1 або 2 мг естрадіолу та 10 мг дидрогестерону, 1 раз на добу, як зазначено на 28-денній календарній упаковці. Після закінчення 28-денного циклу слід одразу ж розпочинати новий цикл.

Фемостон® слід приймати без перерв між упаковками.

Для початку і продовження лікування постменопаузальних симптомів слід призначати мінімальні ефективні дози протягом мінімального періоду часу.

Зазвичай розпочинати лікування потрібно з прийому препарату Фемостон®, який містить 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону. Залежно від клінічної відповіді дозування можна підбирати індивідуально.

Пацієнтам, які здійснюють перехід з іншого безперервного послідовного або циклічного лікування, слід завершити 28-денний цикл лікування, після чого вони можуть отримувати Фемостон® без перерви у лікуванні. Пацієнти, які переходять від отримання безперервної комбінованої терапії, можуть розпочати лікування Фемостоном® у будь-який час.

Якщо прийом дози пропущено, її слід прийняти якомога швидше. Якщо час пропуску прийому дози більше ніж 12 годин, лікування слід продовжувати з прийому наступної таблетки, не приймаючи пропущену таблетку. У таких випадках ймовірність проривної кровотечі або кров’янистих виділень може бути підвищена.

Фемостон® можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, яким застосовували терапію естрадіолом/дидрогестероном під час проведення клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль/чутливість молочних залоз та біль у попереку.

Під час клінічних досліджень (n=4929) спостерігалися такі побічні реакції з вказаною нижче частотою:

Таблиця 1

Класи систем органів згідно з MedDRA

Дуже часто,

≥ 1/10

Часто,

від ≥ 1/100 до

Нечасто,

від ≥ 1/1000

до

Рідко,|рідкі|

від ≥ 1/10000 до

Інфекції та паразитарні захворювання

Вагінальний кандидоз

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені

Збільшення розміру лейоміоми

З боку імунної системи

Гіперчутливість

З боку психіки

Депресія, нервозність

Вплив на лібідо

З боку нервової системи

Головний біль

Мігрень, запаморочення

З боку серця

Інфаркт міокарда

Судинні розлади

Венозна тромбоемболія

З боку травного тракту

Біль у животі

Нудота, блювання,

метеоризм

З боку печінки та жовчовивідних шляхів|колій|

Порушення функції печінки, в деяких випадках з жовтяницею, астенією або нездужанням і болем у животі, захворювання жовчного міхура

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алергічні шкірні реакції (наприклад висипання, кропив’янка, свербіж)

Ангіоневротичний набряк, судинна пурпура

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Біль у спині

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Біль/чутли-вість молочних залоз

Порушення менструального циклу (включаючи постмено-паузні кров’янисті виділення, метрорагію, менорагію, оліго-/аменорею, нерегулярні менструації, дисменорею) біль у ділянці таза, цервікальні виділення

Збільшення молочних залоз, передменст-руальний синдром

Загальні розлади

Астенічні стани (астенія, втома, погане самопочуття), периферичний набряк

Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження

Збільшення маси тіла

Зменшення маси тіла

Ризик раку молочної залози

Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову терапію протягом більше 5 років.

Будь-яке підвищення ризику у жінок, які приймають терапію тільки естрогеном, є суттєво нижчим, ніж підвищення ризику у тих жінок, які приймають комбінації естрогену та прогестагену.

Рівень ризику залежить від тривалості лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче представлено результати найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women’s Health Initiative (WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження Million Women Study (MWS).

Дослідження «Мільйон жінок» (WHI): розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування

Віковий діапазон (роки)

Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які ніколи не приймали ЗГТ, за 5-річний період1

Відношення ризику та 95% ДІ#

Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ЗГТ, за

5-річний період (95% ДІ)

ЗГТ із застосуванням тільки естрогенів

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Комбінація естрогену та прогестагену

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

#Відношення загального ризику. Відношення ризику не є постійним, та зростатиме зі збільшенням тривалості лікування.

Примітка. Оскільки захворюваність на рак молочної залози відрізняється у країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться.

1 Взяті від базових показників захворюваності в розвинутих країнах.

Дослідження WHI у США: додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування

Віковий діапазон (роки)

Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років

Відношення ризику та 95% ДІ

Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ЗГТ протягом 5 років (95% ДІ)

Тільки ККЕ

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)2

ККЕ+MПA естроген та прогестаген‡

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

‡ При обмеженні аналізу жінками, які не застосовували ЗГТ до початку дослідження, явного ризику протягом перших 5 років лікування не спостерігалось; після 5 років ризик був вищим, ніж у тих, хто не приймав ЗГТ.

ККЕ – кон’югований кінський естроген, МПА – медроксипрогестерону ацетат

2 WHI-дослідження за участю жінок з відсутньою маткою, які не показали збільшення ризику розвитку раку молочної залози.

Ризик раку ендометрія

Жінки у періоді постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок зі збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.

Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується застосування ЗГТ тільки з естрогеном, оскільки це підвищує ризик раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості прийому тільки естрогену та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія в ході епідеміологічних досліджень коливалось від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожної 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестагену до терапії тільки естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У ході дослідження «Мільйон жінок» застосування протягом п’яти років комбінованої (послідовної чи постійної) ЗГТ не підвищувало ризик раку ендометрія (відношення ризику 1,0 (0,8 – 1,2)).

Рак яєчників

Тривале застосування тільки естрогену та комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалось з дещо підвищеним ризиком раку яєчників. У дослідженні «Мільйон жінок» 5-річна ЗГТ зумовлювала 1 додатковий випадок на 2500 жінок, які приймали терапію.

Ризик венозної тромбоемболії

ЗГТ пов’язана з 1,3-3-разовим підвищенням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Виникнення такого явища є більш імовірним у перший рік застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»). Нижче представлено результати досліджень WHI.

Дослідження WHI: додатковий ризик ВТЕ протягом 5 років застосування

Віковий діапазон (роки)

Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років

Відношення ризику та

95% ДІ

Кількість додаткових випадків на

1000 жінок, які приймають ЗГТ

Пероральний прийом тільки естрогену3

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Пероральний прийом комбінації естрогену та прогестагену

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 — 13)

3 Дослідження за участю жінок з відсутньою маткою

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ у віці понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ішемічного інсульту

Застосування тільки естрогену та естроген-прогестагенової терапії асоціюється з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту не зростає на тлі застосування ЗГТ.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

Об’єднані дані досліджень WHI: додатковий ризик ішемічного інсульту4 протягом 5-річного застосування

Віковий діапазон (років)

Кількість випадків на 1000 жінок у групі плацебо протягом 5 років

Відношення ризику та 95% ДІ

Кількість додаткових випадків

на 1000

жінок, які приймають ЗГТ протягом 5 років

50-59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1-5)

4 Різниці між ішемічним та геморагічним інсультом не було

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з естроген/прогестагеновою терапією (включаючи естрадіол/дидрогестерон):

– новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія, рак яєчників. Збільшення розміру прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми);

– розлади обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;

– розлади з боку крові та лімфатичної системи: гемолітична анемія;

– розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни в

молочних залозах, ерозія шийки матки;

– розлади з боку судин: артеріальна тромбоемболія, гіпертензія, периферична хвороба судин, варикозне розширення вен;

– розлади з боку гастроінтестинальної системи: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією), диспепсія;

– з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема, вузлова еритема, хлоазма або мелазма, які можуть залишатися після відміни препарату;

– з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:судоми нижніх кінцівок;

– відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитовидної залози;

– розлади з боку нервової системи: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;

– розлади з боку органів зору: збільшення кривизни рогівки, непереносимість контактних лінз;

– розлади з боку імунної системи: системний червоний вовчак;

– вроджені та спадкові генетичні розлади: погіршення перебігу порфірії;

– порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі, цистит-подібний синдром.

Передозування.

Як естрадіол, так і дидрогестерон| є|з'являються| речовинами з|із| низькою токсичністю|токсичний|. При передозуванні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/втомлюваність та кровотеча відміни. Малоймовірно|малоймовірний|, що при передозуванні буде потрібне будь-яке специфічне симптоматичне лікування. Це також стосується випадків передозування у дітей.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фемостон® не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування Фемостоном®, прийом препарату слід негайно припинити.

На сьогодні результати більшості епідеміологічних досліджень відносно випадкового впливу на плід комбінації естрогенів та прогестагенів свідчать про відсутність тератогенного та фетотоксичного ефектів.

Достатніх даних стосовно застосування естрадіолу/дидрогестерону вагітним немає.

Фемостон® не показаний для застосування у період годування груддю.

Діти.

У зв’язку з недостатністю даних щодо безпеки та ефективності застосування Фемостону® дітям препарат не рекомендується для цієї категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Для лікування симптомів, пов’язаних з постменопаузою, ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності таких симптомів, які несприятливо впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно проводити ретельний аналіз ризиків і користі як мінімум щорічно, і ЗГТ доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризик.

Докази щодо ризиків, пов’язаних з ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення переваг та ризиків у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у старших жінок.

Медичне обстеження/подальше спостереження

Перед початком або поновленням замісної гормональної терапії необхідно з'ясувати повний особистий і сімейний анамнез. Фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів таза і молочних залоз) необхідно робити, враховуючи дані анамнезу, протипоказання та застереження до застосування даного препарату. Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частоту і обсяг яких визначають індивідуально. Жінок необхідно поінформувати, про які зміни у молочних залозах необхідно повідомляти лікареві або медичній сестрі (див. «Рак молочної залози»). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних потреб.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток

При наявності кожного із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому і/або їх погіршенні під час вагітності або попередньої гормональної терапії пацієнткам слід перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування Фемостоном®.

До них належать:

§ лейоміома (міома матки) або ендометріоз;

§ фактори ризику тромбоемболічних захворювань (див. нижче);

§ фактори ризику виникнення естрогензалежних пухлин, наприклад перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;

§ артеріальна гіпертензія;

§ захворювання печінки (наприклад аденома печінки);

§ цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;

§ жовчнокам'яна хвороба;

§ мігрень або (сильний) головний біль;

§ системний червоний вовчак;

§ гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);

§ епілепсія;

§ бронхіальна астма;

§ отосклероз.

Причини для негайного припинення терапії.

Терапію необхідно припинити у випадку виявлення протипоказання, а також у таких ситуаціях:

§ поява жовтяниці або порушення функції печінки;

§ значне підвищення артеріального тиску;

§ поява вперше головного болю на зразок мігрені;

§ вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома

У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія та карциноми підвищується при призначенні тільки естрогенів протягом тривалого періоду часу. Помічене зростання ризику раку ендометрія у жінок, які приймають тільки естрогени, порівняно з тими, хто не приймає їх, коливається від 2 до 12 разів залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатись підвищеним принаймні протягом 10 років.

Додавання прогестагену циклічно протягом принаймні 12 днів 28-денного циклу або безперервна комбінована естроген-прогестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою може запобігати надмірному ризику, асоційованому з ЗГТ із застосуванням тільки естрогену.

Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають при лікуванні через деякий час або тривають після припинення терапії, необхідно з'ясувати їх причину, що може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень ендометрія.

Рак молочної залози

Загальні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову та, ймовірно, тільки естрогенову ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative study – WHI) та епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, яким застосовують комбіновану естроген-прогестагенову терапію ЗГТ, що стає очевидним приблизно після 3 років (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапія тільки естрогеном

Дослідження WHI не виявило підвищення ризику раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ із застосуванням тільки естрогену. В обсерваційних дослідженнях переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, що є суттєво нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогену та прогестагену (див. розділ «Побічні реакції»).

Підвищений ризик стає очевидним протягом кількох років застосування, але повертається до початкового рівня протягом декількох років (не більше 5) після припинення лікування.

ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Довготривале (не менше 5-10 років) застосування ЗГТ тільки препаратами естрогену було пов’язано з незначним підвищенням ризику раку яєчників (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі дослідження, в тому числі дослідження WHI, свідчать, що довгострокове застосування комбінованої ЗГТ може зумовлювати такий же або дещо нижчий ризик (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов'язана з 1,3-3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такої події більш імовірне протягом першого року проведення ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтки з відомими тромбофілічними станами мають підвищений ризик ВТЕ, і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/ післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує.

Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичних заходів для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо тривала імобілізація необхідна після планової операції, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування не слід поновлювати, доки жінка не відновить свою рухливість повністю.

Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу в молодому віці можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (за допомогою скринінгу виявляють тільки частину тромбофілічних розладів).

ЗГТ протипоказана, якщо тромбофілічні розлади виявлено у членів сім’ї та/або якщо розлади є тяжкими (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S чи протеїну С або комбінація розладів).

У жінкок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризики застосування ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

Немає отриманих у ході рандомізованих контрольованих досліджень доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати у більш старшому віці.

Тільки естроген

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які приймають терапію із застосуванням тільки естрогену.

Ішемічний інсульт

Комбінована естроген-прогестагенова та тільки естрогенова терапії асоціюються з підвищенням до 1,5 раза ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється із віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте оскільки базовий ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші стани

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, і тому необхідно уважно слідкувати за станом пацієнтів, які мають порушення функції серця або нирок.

Жінки з існуючою раніше гіпертригліцеридемією повинні перебувати під ретельним спостереженням під час проведення замісної терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, тому що в таких жінок при лікуванні естрогенами спостерігалися рідкісні випадки значного збільшення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), призводячи до збільшення концентрації циркулюючих загальних гормонів щитовидної залози, яку визначають за рівнем пов'язаного з білком йоду, тироксину (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі) або трийодтироніну (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну зменшене, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних трийодтироніну і тироксину не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці – кортикостероїдзв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв'язує статеві гормони, – можуть підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногена/субстрату реніну, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).

Немає ніяких переконливих доказів поліпшення когнітивної функції. Були отримані деякі дані про підвищений ризик розвитку ймовірної деменції в жінок, які починають застосування тривалої комбінованої або тільки естрогенової ЗГТ у віці понад 65 років.

Пацієнткам з рідкісними спадковими захворюваннями – непереносимість галактози, недостатність лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози – не слід приймати цей препарат.

Фемостон® не належить до засобів контрацепції.

Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Фемостон® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарських взаємодій не проводилися.

Ефективність естрогенів та прогестагенів може порушуватися.

– Метаболізм естрогенів та прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин з відомою здатністю індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, особливо ферментів 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системи цитохрому Р450. До таких речовин належать протисудомні засоби (наприклад фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та протимікробні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

– Незважаючи на те, що ритонавір і нелвінавір відомі як потужні інгібітори CYP450, 3А4, А5, А7, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами вони, навпаки, активують зазначені ферменти.

– Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів завдяки впливу на CYP450, 3А4.

– Клінічно доведено, що підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може призвести до ослаблення їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.

Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів.

Естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP450, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, шляхом конкурентної інгібіції. Це особливо слід мати на увазі стосовно лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом, таких як:

– такролімус та циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);

– фентаніл (CYP450 3A4);

– теофілін (CYP450 1A2).

Клінічно це може призвести до збільшення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, може знадобитися ретельний моніторинг лікарського засобу протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент 17ß-естрадіол хімічно та біологічно подібний до ендогенного естрадіолу людини. Естрадіол заміщує втрату продукції естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоми менопаузи.

Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріектомії.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – це активний при пероральному прийомі прогестаген, дія якого порівнянна з дією прогестерону, що вводиться парентерально.

У зв'язку з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії і раку ендометрія. Додання до терапії прогестагену значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія в жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч.

Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося під час перших декількох тижнів лікування.

Регулярні менструальноподібні реакції (кровотечі відміни середньої тривалості 5 днів) при застосуванні препарату Фемостон®, який містить 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону, спостерігалися у 89% жінок. Менструація зазвичай починалася в середньому на 28 день циклу. Проривні маткові кровотечі та/або кров’янисті виділення реєструвалися приблизно у 22% жінок у перші 3 місяці лікування та у 19% – у 10-12-й місяці лікування. Аменорея (відсутність кровотечі або кров’янистих виділень) спостерігалась у 12% циклів під час першого року лікування.

Регулярні менструальноподібні реакції (кровотечі відміни середньої тривалості 5 днів) при застосуванні препарату Фемостон®, який містить 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону, спостерігалися у 76% жінок. Менструація зазвичай починалася в середньому на 28 день циклу. Проривні маткові кровотечі та/або кров’янисті виділення реєструвалися приблизно у 23% жінок у перші 3 місяці лікування та у 15% – у 10-12-й місяці лікування. Аменорея (відсутність кровотечі або кров’янистих виділень) спостерігалась у 21% циклів під час першого року лікування.

Профілактика остеопорозу

Дефіцит естрогенів у менопаузі пов'язаний з підвищеним обміном кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект естрогенів діє тільки під час їх застосування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, як у жінок, які не одержували зазначену терапію.

Дані дослідження WHI (Women Health Initiative) і метааналізу досліджень свідчать про те, що поточна ЗГТ переважно у здорових жінок у вигляді монотерапії або в комбінації із прогестагеном знижує ризик переломів стегна, хребців та інших видів переломів, що виникають внаслідок остеопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або діагностованим остеопорозом, але дані про це обмежені.

Після двох років лікування препаратом Фемостон®, який містить 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону, мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ) у поперековому відділі хребта збільшилася на 6,7% ± 3,9% (середнє значення ± стандартне відхилення). Під час лікування Фемостоном® 2/10 МЩКТ у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незміненою у 94,5% жінок.

У жінок, які приймали препарат Фемостон®, який містить 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону, МЩКТ у поперековому відділі хребта збільшилася на 5,2% + 3,8%. МЩКТ у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незміненою під час лікування Фемостоном® 1/10 у 93,0% жінок.

Фемостон® також впливав на МЩКТ стегнової кістки. Після двох років лікування Фемостоном® 2/10 МЩКТ збільшилася на 2,6% ± 5,0% (середнє значення ± стандартне відхилення) у шийці стегнової кістки, на 4,6% ± 5,0% (середнє значення ± стандартне відхилення) у зоні вертлюга і на 4,1% ± 7,4% (середнє значення ± стандартне відхилення) у зоні трикутника Варда. МЩКТ у трьох зонах стегнової кістки зросла або залишилася незмінною після терапії Фемостоном® 2/10 у 71-88% жінок відповідно.

Після 2-х років терапії Фемостоном® 1/10 МЩКТ у шийці стегнової кістки збільшилася на 2,7% ± 4,2% (середнє значення ± стандартне відхилення), на 3,5% ± 5,0% (середнє значення ± стандартне відхилення) – у зоні вертлюга і на 2,7% ± 6,7% (середнє значення ± стандартне відхилення) – у трикутнику Уарда. МЩКТ у трьох зонах стегнової кістки зросла або залишилася незміненою після терапії Фемостоном® 1/10 у 67-78% жінок відповідно.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Всмоктування

Всмоктування естрадіолу залежить від розміру частинок|часток|. Мікронізований| естрадіол швидко всмоктується з|із| травного тракту.

У |слідуючій| таблиці представлені|уявляти| середні постійні фармакокінетичні| показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу|потім||бага.

Дані представлені як середні (SD).

Естрадіол 1 мг

E2

E1

Параметри

E1S

Cmax (пг/мл)

71 (36)

310 (99)

Cmax (нг/мл)

9,3 (3,9)

Cmin (пг/мл)

18,6 (9,4)

114 (50)

Cmin (нг/мл)

2,099 (1,340)

Cav (пг/мл)

30,1 (11,0)

194 (72)

Cav (нг/мл)

4,695 (2,350)

AUC

0-24 (пг*год/мл)

725 (270)

4767 (1857)

AUC

0-24 (нг*год/мл)

112,7 (55,1)

Естрадіол 2 мг

E2

E1

Параметри

E1S

Cmax (пг/мл)

103,7 (48,2)

622,2 (263,6)

Cmax (нг/мл)

25,9 (16,4)

Cmin (пг/мл)

48(30)

270 (138)

Cmin (нг/мл)

6,1 (6,3)

Cav (пг/мл)

68 (31)

429 (191)

Cav (нг/мл)

13,9 (10,0)

AUC

0-24 (пг*год/мл)

1619 (733)

10209 (4561)

AUC

0-24 (нг*год/мл)

307,3 (224,1)

Розподіл

Естрогени визначаються в незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98-99% дози естрадіолу зв’язується з протеїнами плазми крові, з яких 30-52% з альбуміном та близько 46-49% з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ).

Метаболізм

Після перорального застосування естрадіол активно метаболізується. Основними некон’югованими та кон’югованими метаболітами є естрон та естрону сульфат. Ці метаболіти можуть грати роль в естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну циркуляцію.

Виведення

У сечі основними сполуками є глюкуроніди естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естрогени секретуються з грудним молоком.

Залежність від дози та часу

При щоденному пероральному прийомі Фемостону® концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через п’ять днів. У більшості випадків концентрація рівноважного стану досягається у проміжку від 8 до 11 дня прийому.

Дидрогестерон

Всмоктування

Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з Tmax між 0,5 та 2,5 години. Абсолютна біодоступність дидрогестерону (пероральна доза 20 мг порівняно з внутрішньовенною інфузією 7,8 мг) становить 28%.

У |слідуючітаблиці представлені|уявляти| середні постійні фармакокінетичні| показники встановленої дози дидрогестерону| (Д) та дигідродидрогестерону| (ДГД)|потім|||.

Дані представлені як середні (SD).

Дидрогестерон 10 мг

Дидрогестерон 10 мг

Параметри

Д

ДГД

Cmax (нг/мл)

2,54 (1,80)

62,50 (33,10)

Cmin (нг/мл)

0.13 (0.07)

3,70 (1,67)

Cav (нг/мл)

0.42 (0.25)

13,04 (4,77)

AUC0-t (нг*год/мл)

9,14 (6,43)

311,17 (114,35)

Розподіл

Після внутрішньовенного введення дидрогестерону рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 1400 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові більше ніж на 90%.

Метаболізм

Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівні основного активного метаболіту 20α-дигідродидрогестерону (ДГД) досягають піка приблизно через 1,5 години після прийому дози. Рівні ДГД у плазмі крові в основному вищі у порівнянні з вихідним продуктом. Відношення AUC та Cmax ДГД та дидрогестерону становлять близько 40 та 25 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД коливається між 5-7 та 14-17 годинами відповідно.

Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки та відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного та андрогенного ефектів дидрогестерону.

Виведення

Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом дидрогестерону в середньому 63% дози виводиться з сечею. Загальний плазмовий кліренс становить 6,4 л/хв. Повне виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД присутній в сечі переважно у вигляді кон’югату з глюкуроновою кислотою.

Залежність від дози та часу

Фармакокінетика при одноразовому та багаторазовому застосуванні має лінійний характер у діапазоні пероральних доз від 2,5 до 10 мг. Порівняння кінетики одноразової та багаторазової доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється в результаті повторного застосування. Рівноважний стан досягався після 3 днів лікування.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетка, яка містить 1 мг естрадіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, біла таблетка з маркуванням «379» з одного боку. Діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, яка містить 2 мг естрадіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, цегляно-червона таблетка з маркуванням «379» з одного боку. Діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, яка містить 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, сіра таблетка з маркуванням «379» з одного боку. Діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг;

таблетка, яка містить 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, жовта таблетка з маркуванням «379» з одного боку. Діаметр 7 мм і вага таблетки приблизно 144 мг.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Комбі-упаковка: по 28 таблеток у блістері (14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містять естрадіол + 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містять естрадіол і дидрогестерон). По 1, 2 або 3 блістери в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Абботт Біолоджікалз Б.В., Нідерланди/Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Місцезнаходження.Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.

Дата останнього перегляду.

Повідомити Абботт про небажане явище при застосуванні препарату або про скаргу на якість препарату Ви можете за телефонами (цілодобово) або за адресою:

Україна, 01032, Київ, вул. Жилянська 110, 2 поверх, тел. +380 44 498 6080 (для України та інших країн СНД);

Республіка Білорусь, 220035, Мінськ, 1-Загородний пер., д.20, офіс 1503, тел +375 17 256 7920;

Республіка Узбекистан, 100015, Ташкент, вул. Ойбек, 38а; тел. +998 71 129 0550.